Новая CRISPR-спроектированная модель рака, чтобы проверить терапию: Новая техника для моделирования человеческой лейкемии у мышей может помочь изобретению лекарства, клиническим испытаниям

Учитывая огромные затраты на клинические испытания, исследователям нужны преклинические модели, которые точно отражают человеческую генетику болезни и достоверно предсказывают, у каких наркотиков есть самое потенциальное, чтобы преуспеть в пациентах. В Стволовой клетке Клетки на этой неделе, команда во главе с Зузаной Тотховой, постдокторским ученым в Широком Институте MIT и Гарварда и преподавателя в медицине в Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), и Широко назначает участника Бена Эберта, также преподавателя медицины в Медицинской школе Гарварда и председателе медицинской онкологии в DFCI, описывает новый подход, у которого есть потенциал, чтобы сделать этот прыжок.Используя мультиплексное редактирование CRISPR-Cas9 человеческого hematopoietic или формирование крови, стволовые клетки, сопровождаемые трансплантацией у мышей, команда проектировала настроенные модели мыши для развития лейкемии.

Во многих различных экспериментах модели животных успешно отразили, что человеческие ответы терапевтическому агенту обычно раньше лечили раковые образования крови. «С нашими моделями мы можем действительно проверить – способом, которым очень управляют правильным урегулированием и использованием правильных клеток – генетические предсказатели ответа определенным агентам», сказала Тотова.Приобретение знаний из человеческой генетики

Исследовательская группа начала, исследовав крупномасштабные упорядочивающие данные лаборатории Эберта и Атласа Генома Рака, чтобы определить, какие комбинации мутаций происходят обычно при миелодиспластическом синдроме (MDS) и острой миелоидной лейкемии (AML), раковых образованиях крови, при которых костный мозг не производит здоровые клетки крови. Исследователи приземлились на девять генов, которые постоянно видоизменяются в MDS и AML.«Мы используем человеческую генетику, чтобы учить нас, которых комбинации мутаций приводят к раку», объяснил Эберт. «Если у нас есть упорядочивающие данные из достаточного количества опухолей, мы можем определить гены, которые постоянно видоизменяются и который комбинации мутаций co-occur чаще всего, чем ожидалось случайно».В настоящее время много моделей рака (таких как клеточные линии) не отражают генетику рака, которую конкретный следователь хотел бы изучить, который часто оставляет и исследователей и пациентов в неблагоприятных условиях.

Одна стратегия состоит в том, чтобы пересадить фактический человеческий образец рака в мышь, но ткань рака часто не прививает хорошо, и исследователи только в состоянии проверить против определенной комбинации мутаций, накопленных в данном образце рака во-первых.Чтобы изучить эти определенные MDS-ведущие мутации в комбинации, команда разработала трубопровод, чтобы вставить их в новые модели лаборатории.«Скажите, что мы пытаемся разработать новое лекарство против конкретной комбинации мутаций, о которых мы знаем через усилия по упорядочивающему рака», сказала Тотова. «Вы не могли бы иметь образец в наличии, чтобы учиться с той конкретной комбинацией мутаций.

Мы хотели быть в состоянии спроектировать правильные повреждения в клетках человека, позволить им расшириться у мышей и произвести точную генетическую модель болезни для тестирования новых методов лечения. Это было давней целью для исследователей рака, и для фармацевтической промышленности, в течение очень долгого времени».

Настройка мутаций рака с CRISPRЧтобы создать модели с правильными мутациями, Тотова и ее команда установили настраиваемую систему, чтобы ввести ведущие рак мутации в человеческие hematopoietic стволовые клетки, где MDS и AML происходят.

У исследователей уже был обширный опыт при работе с hematopoietic стволовыми клетками и клетками – предшественниками, в основном от пуповинной крови или взрослого костного мозга, и в 2014, они опубликовали работу Биотехнологии Природы, в которой они описали использование системы CRISPR-Cas9, чтобы создать подобные модели раковых образований мыши. На этот раз команда нацеливалась к модели MDS в клетках человека, намного более сложной цели.

Исследователи взяли основные клетки от здоровых дарителей и использовали CRISPR-Cas9, чтобы спроектировать их со многими различными комбинациями мутации, а не единственным изменением, чтобы отразить сложность мутаций опухоли, замеченных в пациентах. Комбинации мутаций, которые клетки терпели – те, которые успешно изменили гены, не убивая клетки – и ведомый к расширению со временем, были также теми замеченными в человеческих образцах опухоли.«Никто до сих пор не сделал этот вид мультиплексной разработки CRISPR в фактическом hematopoietic отделении стволовой клетки, добавив определенные мутации в комбинации, чтобы произвести модели болезни», сказала Тотова.Оттуда, команда ввела стволовые клетки в сердечно-сосудистые системы мышей, где часть включила себя в костный мозг.

Команда контролировала их прогрессию, извлекая и упорядочивая клетки человека пять месяцев спустя, чтобы определить, который спроектировал клетки, успешно размноженные и какие мутации становились наиболее распространенным со временем в этих предзлостных и ранних злостных государствах.Тестирование терапевтических агентовОплот лечения пациентов MDS – гипометилирующие препараты, названные азацитидином и децитабином.

На основе предыдущих исследований команда определила определенные генетические мутации, которые могли использоваться, чтобы предсказать ответ раковых клеток на эти комплексы в людях. (Например, мутации в гене под названием TET2 предсказывают успех лечения для пациентов MDS, в то время как мутации в гене ASXL1 предсказывают сопротивление в опухолях.)Когда исследователи лечили мышей азацитидином, они нашли, что ответ в спроектированных клетках соответствовал тому, что ожидалось от человеческих данных: TET2-видоизмененные клетки ответили на препарат, в то время как ASXL1-видоизмененные клетки были стойкими к терапии. Команда также обнаружила, что мутации в cohesin гене, SMC3, увеличили чувствительность к препарату – данные, которые могли быть важны для клиницистов и пациентов, опухоли которых разделяют те мутации.«Мы в состоянии резюмировать результаты, ранее замеченные в клинических испытаниях на людях, который заставляет нас чувствовать себя больше уверенно во власти этих моделей», сказала Тотова. «Данные, которые прибывают от пациентов, отражают самый важный эксперимент, который мы пытаемся понять».

Она в настоящее время работает с клиническими сотрудниками в DFCI, чтобы расширить некоторые из этих результатов в клинические испытания.Команда полагает, что их подход, чтобы создать этот тип модели развития лейкемии для терапевтического тестирования может быть применен к другим типам рака также, пока упорядочивание данных доступно, чтобы выбрать соответствующие мутации, и клетки – предшественники могут быть приобретены от желаемой ткани. «Люди в области жаждут этих видов моделей», сказал Эберт. «Мы моделируем болезнь в правильном клеточном контексте с генетической сложностью, которая отражает то, что мы видим в пациентах.

Это не было сделано прежде, и это могло стать действительно выгодным инструментом».

11 комментариев к “Новая CRISPR-спроектированная модель рака, чтобы проверить терапию: Новая техника для моделирования человеческой лейкемии у мышей может помочь изобретению лекарства, клиническим испытаниям”

  1. Апалкова Виктория

    254 депутата от Слуги народа, все комитеты Слуга народа….Надо быть полным олухом что бы с оппозиции пойти сейчас в министры….Не одно твое решение не пройдет, зато шишек на тебя будут скидывать самосвалами.

  2. Беспалов Семён Зиновиевич

    Ну 1.560 баксов стоит метр далеко не в каждой квартире даже в киеве. Не говоря уж о том что в селе отдаленном или депорессвном городке где-нибудь недвига может вообще ничего не стоить. Ну и стоит помнить что отминусовываются долги. Хотя в обще согласен что цифра выглядит странно маленькой

  3. Здесь должна быть фотка чувака с подписью – продолжай, нам интересно :))

  4. Арданкина Анастасия

    ну можно еще на период отключения тазики греть, и пестеть-жаловаться:))

  5. Mezizilkree

    Какой отменой русского языка? О чем вы? Живу в Харькове, разговаривал и разговариваю на русском, на работе 70% документации на русском, дочь ходит в русскоязычную школу (которых у нас очень много). Эта проблема мягко говоря высосана из пальца. Кстати у нас русский язык имеет статус регионального и никто этого не отменял.

  6. Артём Даниилович

    Ну я говорил примерно, хз кака я точно была, то насколько помню писал когда отопления еще не было. Но тогда был довольно теплый октябрь, впрочем как и в это году. А ща у меня давно отопление есть, какая температура хз, термометра дома нет

  7. Ох как что то бахнуло на севере!! Сейчас вы услышите отголоски взрыва. Что это было?

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *