Терапевтическая резистентность, связанная с более мягкой тканевой средой при раке груди

Терапевтическая резистентность, связанная с более мягкой тканевой средой при раке груди

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что агрессивный, тройной отрицательный рак груди (TNBC) может избежать лечения за счет реорганизации и смягчения коллагеновой матрицы, окружающей раковые клетки. Исследование, которое будет опубликовано 2 апреля в Журнале экспериментальной медицины (JEM), показывает, что более мягкий матрикс активирует сигнальный путь, который способствует выживанию раковых клеток, и предполагает, что нацеливание на этот путь может повысить эффективность химио- и химиотерапии. лучевая терапия у пациентов с TNBC.

TNBC – это агрессивный тип рака груди с худшими показателями выживаемости, чем при других формах заболевания. Поскольку в клетках TNBC отсутствует сигнальный рецептор HER2 и рецепторы гормонов эстрогена и прогестерона, они не могут быть устранены лекарствами, которые специфически нацелены на эти белки. Вместо этого пациенты с TNBC обычно лечатся комбинацией хирургического вмешательства и химиотерапии / лучевой терапии, но эти методы лечения часто не могут полностью устранить опухоль, что приводит к местному рецидиву и метастазированию в другие ткани.

"В настоящее время не существует надежных методов выявления пациентов, которые могут хорошо отреагировать, и тех, которые могут быть устойчивы к лечению," говорит Валери М. Уивер, профессор и директор Центра биоинженерии и регенерации тканей отделения хирургии UCSF. "Существует острая необходимость в более глубоком понимании биологической основы терапевтического ответа в TNBC, что будет способствовать принятию решений о лечении и разработке эффективных стратегий преодоления терапевтической резистентности."

Одним из факторов, который может повлиять на реакцию на терапию, является сеть коллагена и других белков, которая окружает раковые клетки в опухолях. Этот внеклеточный матрикс может активировать различные сигнальные пути внутри клеток, которые определяют, умирают ли клетки, когда они подвергаются стрессу.

Уивер и его коллеги, в том числе Кэтрин С. Пак, профессор и заведующий кафедрой радиационной онкологии UCSF, и аспирантка Эллисон П. Дренировать, проанализировал внеклеточный матрикс в образцах опухолей, взятых у пациентов с TNBC. В необработанном TNBC белки коллагена были выровнены в длинные линейные волокна, создавая матрицу, которая намного жестче, чем нормальная здоровая ткань груди. Но в TNBC, обработанном химиотерапией, волокна коллагена в оставшейся опухоли были реорганизованы, чтобы сформировать гораздо более мягкий матрикс.

"Это повысило интригующую возможность того, что размягченный, реконструированный внеклеточный матрикс может быть причинно связан с патогенезом устойчивой к лечению остаточной опухолевой ткани," Уивер говорит.

Исследователи обнаружили, что опухоли, выращенные в лаборатории или у мышей, были более устойчивы как к радиации, так и к химиотерапевтическому агенту паклитакселу, когда они были окружены более мягким внеклеточным матриксом. Раковые клетки, выращенные в жесткой среде, активируют сигнальный белок, называемый JNK, который увеличивает вероятность гибели клеток в ответ на стресс. Напротив, раковые клетки, окруженные более мягким матриксом, активируют белок, называемый NF-kB, который противодействует JNK и способствует выживанию клеток. Соответственно, лечение мышей препаратом, ингибирующим NF-kB, улучшало их терапевтический ответ, значительно замедляя рост опухоли в сочетании с лучевой терапией.

Уивер и его коллеги обнаружили, что пациенты с TNBC, опухоли которых имели высокий уровень активности NF-kB, демонстрировали более высокие показатели устойчивости к лечению. Активность NF-kB также была повышена в реконструированных, размягченных опухолях, которые остались после лечения.

"Таким образом, методы лечения, разработанные для модуляции активности NF-κB или JNK, зависящей от жесткости, могут улучшить терапевтический ответ TNBC и увеличить долгосрочную выживаемость этих пациентов," Уивер говорит. "Однако потребуются дальнейшие усилия, чтобы прояснить природу механизмов, которые опосредуют резистентность к лечению, и разработать эффективные, селективные и безопасные терапевтические средства."

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *