основной компонент бляшек, обнаруженных в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, – может быть частью системы первой линии организма для защиты от инфекции. В своем отчете в выпуске журнала PLoS One с открытым доступом от 3 марта команда исследователей Массачусетской больницы общего профиля (MGH) описывает свои доказательства того, что белок бета-амилоид (A-бета) является антимикробным пептидом. Эти небольшие белки являются частью врожденной иммунной системы, которая обеспечивает широкую защиту от широкого спектра патогенов.
"В течение многих лет мы думали, что A-бета – это просто метаболический мусор, образующийся как побочный продукт других процессов в головном мозге, но эти данные предполагают, что это нормальный компонент врожденной иммунной системы мозга." говорит Рудольф Танци, доктор философии, директор отдела генетики и старения в MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-MIND), соавтор отчета PLoS One. "Похоже, что факторы, вызывающие гиперактивность врожденной иммунной системы – не только инфекция, но и черепно-мозговые травмы и инсульт, которые, как уже известно, повышают риск болезни Альцгеймера, – могут вызвать чрезмерное отложение A-бета."
Врожденная иммунная система, общая для всех видов растений и животных, является первой линией защиты от вторжения патогенов. Врожденная система может быстро мобилизовать лейкоциты, химические факторы, называемые цитокинами, и антимикробные пептиды для уничтожения бактерий, вирусов, грибков и даже опухолевых клеток. Антитела и другие компоненты адаптивного иммунитета имеют ограниченный доступ к мозгу, но антимикробные пептиды врожденной иммунной системы играют ключевую роль в борьбе с инфекциями в центральной нервной системе.
А-бета токсичен для нейронов, и считается, что накопление белка в виде бляшек в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера приводит к нейродегенерации, характерной для этого расстройства. Белок образуется, когда более крупная родительская молекула, называемая белком-предшественником амилоида, расщепляется ферментами. Под действием фермента могут образовываться несколько различных типов А-бета; более распространенные формы A-beta 40 и A-beta 42 особенно склонны к агрегации в токсичные бляшки. Хотя известно, что A-бета способствует воспалению, биологическая активность белка считается чисто случайной и только патогенной. Текущее исследование предполагает, что недавно обнаруженная антимикробная активность А-бета может играть важную роль в борьбе с инфекцией в головном мозге..
После того, как Роберт Мойр, доктор философии MGH-MIND, Отдел исследований генетики и старения, соавтор статьи PLoS One, заметил несколько физических, химических и биологических сходств между A-бета и антимикробными пептидами, в частности, человеческим белком под названием LL- 37 – он, Танзи и его коллеги решили выяснить возможную связь. Аспирантка Стефани Сосиа протестировала синтетические версии A-бета 40 и A-бета 42 вместе с LL-37 против ряда важных патогенов и обнаружила, что A-бета действительно подавляет рост восьми из 15 протестированных организмов. Против семи пораженных организмов, в том числе дрожжей Candida albicans и форм бактерий Listeria, Staphylococcus и Streptococcus, A-beta был таким же сильным или более сильным, чем LL-37. Для шести из них A-beta 42 был более мощным, чем A-beta 40.
Чтобы увидеть, будет ли такая же антимикробная активность производиться ассоциированным с болезнью Альцгеймера A-бета, исследователи проверили способность ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольной группы того же возраста подавлять рост Candida в культуре. Отражая тот факт, что амилоидные бляшки в основном обнаруживаются в височной доле мозга, значительная антимикробная активность наблюдалась в образцах ткани височной доли пациентов с болезнью Альцгеймера, но не в контрольной группе. Мало того, что антимикробная сила образцов пациентов коррелировала с количеством A-бета, которое они содержали, активность также подавлялась антителами против A-бета. Другой эксперимент показал, что рост Candida не подавлялся тканью мозжечка, области, где уровни A-бета низкие, ни у пациентов с болезнью Альцгеймера, ни у контрольной группы.
Исследователи предполагают, что хроническая активация врожденной иммунной системы в ответ на стойкую или временную инфекцию центральной нервной системы может привести к избыточному производству и накоплению A-бета. Известные факторы риска болезни Альцгеймера, такие как инсульт, травма головы и воздействие определенных анестетиков, также могут запускать врожденную иммунную систему и увеличивать производство A-бета, что приводит к чрезмерной и опасной воспалительной реакции в головном мозге. Хотя известно, что редкие генные мутации, которые непосредственно вызывают наследственную болезнь Альцгеймера, вызывают выработку высоких уровней А-бета 42, несколько новых генов-кандидатов на болезнь Альцгеймера, недавно идентифицированных Танзи и другими, играют роль во врожденной иммунной системе. Исследователи проверяют гипотезу о том, что множество генетических факторов может влиять на риск развития болезни Альцгеймера, опосредуя выработку А-бета в врожденной иммунной системе мозга.
"Теперь нам нужно выяснить, что запускает врожденную иммунную систему, особенно с возрастом, и какие гены контролируют роль А-бета во врожденной реакции," – говорит Мойр, доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы (HMS). "Если мы сможем определить, какие патогены с большей вероятностью вызовут агрегацию бляшек A-beta, мы сможем разработать способы предотвращения или контроля этой реакции, например, путем иммунизации."