Исследование, проведенное исследователями Массачусетской больницы общего профиля (MGH), проливает новый свет на то, как отличительные признаки болезни Альцгеймера – бета-амилоидные (А-бета) бляшки и нейрофибриллярные клубки, содержащие белок тау, – оказывают повреждающее действие на мозг. Результаты показывают, что стратегии, направленные против обоих патологических белков, а не одного или другого, могут быть многообещающими терапевтическими вариантами.
"Наше текущее исследование подкрепляет растущие доказательства того, что A-бета и тау работают вместе, нарушая функцию мозга, и что в некоторых аспектах этого нарушения тау преобладает," говорит Брэдли Хайман, доктор медицинских наук.D., директор отделения болезни Альцгеймера в Массачусетском институте нейродегенеративных заболеваний, старший автор статьи. "Нам интересно узнать, как они взаимодействуют на молекулярном уровне, чтобы найти способы блокировать эту синергию."
Команда использовала передовую многофотонную визуализацию кальция для измерения нейронной активности на нескольких моделях болезни Альцгеймера на мышах. Эксперименты на модели, которая сверхэкспрессирует человеческую форму А-бета, подтвердили предыдущие исследования, согласно которым бляшки приводят к гиперактивности нейронов. Исследования с двумя моделями мышей, которые сверхэкспрессируют различные формы тау-белка, впервые обнаружили, что повышенные уровни белка были связаны со значительным снижением нервной активности независимо от того, собрался ли тау-белок в клубки.
Эксперименты с новой моделью мышей, которая сверхэкспрессирует как A-бета, так и тау-белок, показали, что в присутствии обоих патологических белков гиперактивность, связанная с A-бета, устраняется, и преобладает эффект подавления нейронов тау-белка. Результаты были дублированы у мышей независимо от их возраста, включая животных, слишком молодых, чтобы демонстрировать потерю нейронов, обычно наблюдаемую у животных, которые только сверхэкспрессируют тау-белок.
Поскольку мышиные модели, использованные в этом исследовании, были уникально сконструированы таким образом, что экспрессия тау-белка может быть заблокирована введением антибиотика доксициклина, исследователи измерили нервную активность у мышей со сверхэкспрессией тау-белка и у животных, которые до этого избыточно экспрессировали А-бета и тау-белок. и через шесть недель после введения доксициклина. В то время как блокирование экспрессии тау-белка вернуло нервную активность к нормальному уровню у мышей, которые сверхэкспрессировали только этот белок, лечение доксициклином не восстановило нервную активность у животных, экспрессирующих оба патологических белка, даже у мышей, слишком молодых, чтобы проявлять нервные повреждения.
Авторы отмечают, что их результаты могут помочь объяснить, почему при клинических испытаниях терапии, блокирующей А-бета, возникли трудности с улучшением симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера. "Одним из выводов нашей работы является то, что подходы, сочетающие терапию анти-A-бета и анти-тау-терапию, могут быть более эффективными, чем любой из них по отдельности, по крайней мере, с точки зрения нейронной активации," говорит Хайман, профессор неврологии Пенни в Гарвардской медицинской школе. "Обнаружение того, что тау и А-бета работают синергетически, открывает двери для нового исследования, направленного на понимание того, как именно работает это взаимодействие."