Дефекты гена TREM2 связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера. Ген необходим для активации иммунных клеток, называемых микроглией, в головном мозге, которые помогают устранить нейротоксические отложения, типичные для этого заболевания.
Отличительным признаком болезни Альцгеймера является появление в головном мозге отложений нерастворимых и токсичных белков, называемых амилоидными бляшками. Иммунные клетки, называемые микроглией, которые находятся именно в головном мозге, играют жизненно важную роль в удалении этих патологических бляшек. Ген TREM2 кодирует белок TREM2, который отвечает за активацию микроглии и, как таковой, является важной мишенью для разработки новых подходов к эффективному лечению болезни Альцгеймера. Чтобы получить более подробное представление о роли TREM2, команда мюнхенских нейробиологов под руководством Кристиана Хааса (профессора метаболической биохимии LMU в Мюнхене, координатора Мюнхенского отделения Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) и ведущего исследователя болезни Альцгеймера) ) охарактеризовали прогрессирование заболевания у мышей, у которых был удален ген TREM2, и сравнили его течение с таковым у нормальных мышей.
На ранней стадии болезни Альцгеймера у мышей, у которых функционирует ген TREM2, микроглия собиралась вокруг небольших бляшек и эффективно предотвращала их рост и распространение. "Нам удалось показать, что микроглию особенно привлекают амилоидные бляшки новорожденных. Клетки окружают отдельные бляшки и постепенно разрушают их," Хаасс объясняет. С другой стороны, у мышей, у которых отсутствовал ген TREM2, микроглия не могла разрушать такие бляшки. Это открытие предполагает, что фармакологическая активация гена TREM2 на ранней стадии развития болезни Альцгеймера может помочь предотвратить накопление токсичных отложений.
Однако исследование также выявило еще один аспект функции TREM2. В то время как белок ингибирует образование бляшек на ранней стадии заболевания, он, по-видимому, оказывает противоположный эффект в более поздние сроки – на что указывает наблюдение, что у мышей, несущих интактный ген TREM2, скорость роста бляшек была выше, чем у мышей. штамм, в котором ген отсутствовал. Дальнейшее исследование этого явления показало, что TREM2 в микроглии также стимулирует выработку белка ApoE, который способствует агрегации бляшек. "Таким образом, наше исследование подчеркивает тот факт, что необходимо проявлять большую осторожность, чтобы подробно охарактеризовать эффекты каждой новой терапевтической стратегии на животных моделях, прежде чем их можно будет протестировать на людях," говорит Хаасс. "В свете наших результатов чрезмерная активация микроглии может ускорить, а не улучшить прогрессирование заболевания, с катастрофическими последствиями."
"Наши результаты показывают, что будущие методы лечения необходимо будет применять в зависимости от стадии," говорит Хаасс. "Основываясь на результатах нашего исследования, активация микроглии с помощью TREM2 может быть полезной стратегией для применения на ранней стадии заболевания." Действительно, Хаасс и его коллеги уже занимаются разработкой антител, способных стабилизировать белок TREM2, тем самым увеличивая его способность активировать микроглию. Используя несколько моделей на животных и различные экспериментальные подходы, они сейчас тестируют ряд возможных терапевтических стратегий, включая комбинированную терапию с другими агентами.
"Все генетические изменения, связанные с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, влияют на процесс образования бляшек," Хаасс указывает. Это решительно поддерживает идею о том, что агрегаты являются непосредственной причиной болезни Альцгеймера. Новое исследование теперь демонстрирует, что в принципе возможно ингибировать образование бляшек, активируя TREM2. Кроме того, это указывает на риски, сопутствующие такой стратегии, которые ученым придется принимать во внимание при выполнении выводов, подробно изложенных в новой публикации группы Хаасс.