Используя модели на животных, ученые из Института Гладстона обнаружили, как дефицит белка может быть связан с лобно-височной деменцией (ЛВД) – формой слабоумия с ранним началом, похожей на болезнь Альцгеймера. Эти результаты закладывают основу для методов лечения, которые однажды могут принести пользу тем, кто страдает этим и связанными с ним заболеваниями, наносящими ущерб мозгу.
Как следует из названия, FTD – это смертельное заболевание, которое разрушает клетки или нейроны, составляющие лобные и височные доли мозга, в отличие от болезни Альцгеймера, которая в основном поражает центры памяти мозга в гиппокампе. Ранние симптомы ЛВД включают изменения личности, такие как повышенное беспорядочное или компульсивное поведение. Позже пациенты испытывают трудности с речью и чтением и часто страдают от долговременной потери памяти. ЛТБ обычно диагностируется в возрасте от 40 до 65 лет, смерть наступает в течение 2-10 лет после постановки диагноза. Не существует лекарств, замедляющих, останавливающих или обращающих вспять прогрессирование ЛВД.
Новое исследование, проведенное старшим исследователем Гладстона Робертом В. Фарез, младший., MD предлагает новую надежду в борьбе с этим и другими связанными с этим заболеваниями. В последнем выпуске журнала клинических исследований, доступном сегодня в Интернете, д-р. Фарезе и его команда показывают, как белок под названием програнулин предотвращает превращение класса клеток под названием микроглия "гиперактивный." Без адекватного програнулина для контроля микроглии эта гиперактивность становится токсичной, вызывая аномально длительное воспаление, которое со временем разрушает нейроны и приводит к изнурительным симптомам.
"Нам известно, что нехватка програнулина связана с нейродегенеративными состояниями, такими как ЛВД, но точный механизм, лежащий в основе этой связи, оставался неясным," сказал доктор. Фарезе, который также является профессором Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), с которым связан Гладстон. "Понимание воспалительного процесса в головном мозге имеет решающее значение, если мы хотим разработать более эффективные методы лечения не только ЛТД, но и других форм травм головного мозга, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и рассеянный склероз (РС), которые, вероятно, также связаны с аномальным микроглием. деятельность."
Микроглия, представляющая собой тип иммунных клеток, находящихся в ЦНС, обычно секретирует програнулин. Ранние исследования травматического повреждения ЦНС показали, что програнулин накапливается в месте повреждения вместе с микроглией, что позволяет предположить, что оба они играют роль в реакции на повреждение. Итак, доктор. Фарезе и его команда разработали серию экспериментов, чтобы выяснить природу взаимоотношений между програнулином и микроглией. Во-первых, команда создала генетически модифицированных мышей, у которых отсутствует програнулин. Затем они наблюдали, как мозг этих мышей реагирует на токсины, сравнивая эту реакцию с контрольной группой.
"Как и ожидалось, токсин разрушает нейроны в обеих группах мышей, но мыши с дефицитом програнулина потеряли в два раза больше нейронов, чем контрольная группа," сказала Лорен Херл Мартенс, аспирантка Gladstone и UCSF и ведущий автор исследования. "Это показало нам, что програнулин имеет решающее значение для выживания нейронов. Затем мы хотели посмотреть, может ли недостаток програнулина повредить эти клетки – даже в отсутствие токсинов."
В чашке Петри исследователи искусственно предотвратили секрецию програнулина микроглией и наблюдали за тем, как эта модифицированная микроглия взаимодействует с нейронами. Они заметили, что значительно большее количество нейронов погибло в присутствии микроглии с дефицитом програнулина по сравнению с немодифицированной микроглией. Другие эксперименты выявили основной механизм процесса. Микроглия – первая линия защиты ЦНС. Когда микроглия ощущает токсины или травмы, они вызывают защитное воспаление, которое может стать токсичным для нейронов, если его не остановить. Доктор. Команда Фарезе обнаружила, что програнулин смягчает реакцию микроглии, тем самым сводя к минимуму воспаление. Без програнулина микроглия не ограничена и вызывает длительное и чрезмерное воспаление, которое приводит к повреждению нейронов, и может способствовать возникновению широкого спектра симптомов, поражающих пациентов с ЛТД и другими смертельными формами заболеваний головного мозга.
"Однако мы обнаружили, что повышение уровня програнулина в микроглии снижает воспаление, сохраняя нейроны живыми и здоровыми в культуре клеток," объяснил доктор. Farese. "Наш следующий шаг – определить, может ли этот метод работать и на живых животных. Мы считаем, что это терапевтическая стратегия, которая могла бы, например, остановить прогрессирование ЛВД. В более широком смысле, наши данные о програнулине и воспалении могут иметь терапевтическое значение для тяжелых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и рассеянный склероз."