Люди с синдромом Дауна, дожившие до зрелого возраста, сталкиваются с дополнительной проблемой раннего слабоумия, при котором в головном мозге накапливаются токсичные амилоидные бляшки. Состояние поразительно похоже на болезнь Альцгеймера, и, как показывает новая работа, проведенная исследователями из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM), деменция при синдроме Дауна связана с дефектами регуляторного фермента, известного как белок, активирующий γ-секретазу (GSAP). ), что также случается со сбоями при болезни Альцгеймера.
В области исследования синдрома Дауна новые открытия являются новаторскими, и, по словам Доменико Пратико, доктора медицины, профессора кафедры фармакологии и микробиологии и Центра трансляционной медицины при LKSOM и старшего исследователя исследования, работа вскоре может привести к к разработке специфической терапии, нацеленной на GSAP, которая способна безопасно смягчить деменцию при синдроме Дауна. Предыдущие препараты, ингибирующие γ-секретазу, не помогли пациентам из-за их высокой внутренней токсичности.
Исследование, опубликованное в Annals of Neurology, впервые установило связь между гиперактивностью GSAP и избыточным процессингом белка-предшественника Aβ (APP) – белка, ответственного за окончательное образование бета-амилоида – при синдроме Дауна. Доктор. Пратико и его коллеги сделали открытие после изучения пожертвованных тканей мозга умерших пациентов с синдромом Дауна. По сравнению с посмертной тканью головного мозга здоровых людей образцы от людей с синдромом Дауна показали существенно повышенные уровни как белка GSAP, так и его активности.
Доктор. Команда Praticò также обнаружила, что гиперактивность GSAP была связана с аномалиями фактора транскрипции GATA1, который контролирует производство GSAP. Они продемонстрировали, что когда активность GATA1 подавлялась в нейронах, которые сверхэкспрессировали APP, уровни как GSAP, так и уровни бета-амилоидного пептида увеличивались. С другой стороны, сверхэкспрессия GATA1 дала противоположный эффект.
При синдроме Дауна сверхэкспрессия APP является экстремальной, достигая уровней в головном мозге в четыре-пять раз выше нормы. Его избыточные уровни являются прямым следствием тройной копии 21-й хромосомы, которая не только вызывает синдром в первую очередь, но также содержит ген APP.
"Более высокие уровни APP у пациентов с синдромом Дауна вызывают повышенное образование бета-амилоидных пептидов, которые затем осаждаются в амилоидных бляшках в головном мозге гораздо раньше," Доктор. Praticò объяснил. "Амилоидные бляшки начинают формироваться в головном мозге пациентов с синдромом Дауна в конце подросткового возраста и в начале 20-летнего возраста." Симптомы деменции появляются в последующие годы.
Новые результаты могут стать поворотным моментом для выживших с синдромом Дауна. "Мы показали, что ингибирование GSAP снижает продукцию амилоида, и, поскольку GSAP специфичен для образования амилоида, не влияя на другие пути, он должен быть безопасной альтернативой другим стратегиям прямого ингибирования γ-секретазы," Доктор. Praticò сказал.
Доктор. Praticò и его коллеги уже имеют доступ к ингибитору GSAP. Затем они планируют изучить эффекты агента в доклинических исследованиях на мышах. "Мы очень надеемся, что наши модели животных будут работать," он сказал. "Если они это сделают, мы перейдем к клиническим испытаниям, где мы надеемся, что сможем безопасно и эффективно снизить выработку амилоида."