Исследователи из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета обнаружили связь между спорадическими и семейными формами бокового амиотрофического склероза (БАС), нейродегенеративного заболевания, также известного как болезнь Лу Герига.
Исследователи обнаружили, что белок под названием FUS образует характерные клубковидные цитоплазматические включения в моторных нейронах спинного мозга в большинстве случаев БАС. Мутации в этом гене ранее были связаны с небольшой группой семейных случаев БАС. Таким образом, исследователи связали редкую генетическую причину с большинством случаев БАС, открывая путь для рациональной терапии, основанной на известной молекулярной мишени.
Исследование было недавно опубликовано в Annals of Neurology.
БАС – это заболевание, при котором нервные клетки, контролирующие мышцы, в головном и спинном мозге (двигательные нейроны) умирают, что приводит к быстро прогрессирующему параличу и смерти обычно в течение трех-пяти лет после появления симптомов. Большинство случаев БАС неясной этиологии и проявляются спорадически. От 5 до 10 процентов случаев БАС являются семейными. Некоторые формы семейного БАС вызываются генетическими мутациями в определенных генах. Мутации в гене супероксиддисмутазы Cu / Zn (SOD1) составляют примерно 20 процентов семейных случаев БАС. Мутации в гене ДНК-связывающего белка TAR (TDP43) и гене FUS встречаются примерно в 4-5% семейных случаев БАС. В целом, мутации в определенных генах были выявлены примерно в 30% семейных случаев БАС. В отличие от семейного БАС, этиология и патогенетические механизмы, лежащие в основе спорадического БАС – 90 процентов всех БАС – остаются в значительной степени неизвестными. Понимание причин и патогенетических механизмов спорадического БАС является основной проблемой при этом заболевании.
Для этого исследования исследователи изучили посмертный спинной мозг и мозг 100 пациентов, из которых 78 – с БАС, а 22 – в контрольной группе. Они обнаружили патологию FUS в спинном мозге во всех случаях ALS, за исключением нескольких случаев с мутациями SOD1. Но патологии FUS не было в контрольных случаях без БАС.
"Это меняет правила игры, поскольку устанавливает связь между развитием спорадического БАС и известной причиной семейного БАС," сказал старший автор Teepu Siddique, M.D., Фонд Леса Тернера ALS / Герберт С. Венске, профессор отделения неврологии и клинической неврологии в Дэйви в Файнберге и невролог в Северо-западной мемориальной больнице.
"Наше открытие открывает новую область исследований для рациональной терапии всего БАС," Сиддик добавил. "Это святой Грааль исследователей в этой области."
"Для большей части БАС не было лечения, потому что причина была неизвестна," Сиддик сказал. "Три гена были идентифицированы при БАС, но проблема заключалась в связи наследственного БАС со спорадическим БАС."
"Мы определили патологию FUS при спорадическом БАС и большинстве семейных случаев БАС," сказал Хань-Сян Дэн, M.D., доцент неврологии в Feinberg и ведущий автор статьи. "Пациенты с патологией FUS могут составлять около 90 процентов всех случаев ALS. Наши результаты показывают, что патологическое взаимодействие FUS с другими белками является общей причиной дегенерации двигательных нейронов в подавляющем большинстве случаев БАС. Мы считаем, что это важный шаг вперед в формулировании общего патогенного пути дегенерации двигательных нейронов. Важно отметить, что это может предложить новые возможности для разработки методов лечения за счет нацеливания на эти FUS-содержащие включения."
Единственным исключением из нового открытия является семейный БАС, связанный с мутацией гена SOD1. У этих пациентов и в моделях трансгенных мышей с мутантным SOD1 исследователи не обнаружили доказательств патологии FUS.
"Это говорит нам о том, что он следует по другому пути патогенеза, поэтому лечение этой формы болезни должно быть другим," Дэн сказал.