Одним из характерных признаков болезни Альцгеймера (БА) является накопление бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Большинство методов лечения, разработанных для лечения БА, нацелены на эти бляшки, но в клинических испытаниях они в значительной степени потерпели неудачу. Новое исследование ученых Солка меняет общепринятые взгляды на происхождение одного распространенного типа зубного налета, указывая на причину, по которой лечение было безуспешным.
Традиционная точка зрения гласит, что очищающие от мусора иммунные клетки мозга, называемые микроглией, подавляют рост бляшек за счет "принимать пищу" их. Ученые Солка вместо этого показывают, что микроглия способствует образованию бляшек с плотным ядром, и что это действие сметает тонкий бляшечный материал с нейронов, где он вызывает гибель клеток. Исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology 15 апреля 2021 года, предполагает, что бляшки с плотным ядром играют защитную роль, поэтому методы их уничтожения могут принести больше вреда, чем пользы.
"Мы показываем, что бляшки с плотной сердцевиной не образуются спонтанно. Мы считаем, что они созданы микроглией как защитным механизмом, поэтому лучше оставить их в покое," говорит Грег Лемке, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка. "Существуют различные попытки заставить FDA одобрить антитела, основным клиническим эффектом которых является уменьшение образования бляшек с плотным ядром, но мы утверждаем, что разрушение бляшки может нанести больший ущерб."
Болезнь Альцгеймера – это неврологическое заболевание, которое приводит к потере памяти, ухудшению мышления и поведенческим изменениям, которые ухудшаются с возрастом. Заболевание, по-видимому, вызвано аномальными белками, которые агрегируют между клетками головного мозга с образованием бляшек, которые прерывают деятельность, поддерживающую жизнь клеток.
Существует множество форм зубного налета, но две наиболее распространенные: "размытый" а также "плотное ядро." Диффузные бляшки представляют собой слабо организованные аморфные облака. Бляшки с плотной сердцевиной имеют компактный центр, окруженный нимбом. Ученые обычно полагают, что оба типа бляшек образуются спонтанно из-за избыточного производства молекулы-предшественника, называемой белком-предшественником амилоида (АРР).
Но, согласно новому исследованию, на самом деле именно микроглия формирует бляшки с плотным ядром из диффузных бета-амилоидных фибрилл, как часть их клеточной очистки.
Это основано на открытии, сделанном в 2016 году лабораторией Лемке, которая определила, что, когда клетка мозга умирает, жировая молекула переворачивается изнутри наружу клетки, сигнализируя, "Я мертв, съешь меня." Микроглия через поверхностные белки, называемые рецепторами ТАМ, затем поглощает или "есть" мертвая клетка с помощью промежуточной молекулы под названием Gas6. Без рецепторов ТАМ и Gas6 микроглия не может соединяться с мертвыми клетками и потреблять их.
Текущая работа команды показывает, что не только мертвые клетки демонстрируют сигнал «съешь меня» и «Газ6»: как и амилоидные бляшки, распространенные при болезни Альцгеймера. Используя модели на животных, исследователи впервые смогли экспериментально продемонстрировать, что микроглия с рецепторами ТАМ поедает амилоидные бляшки посредством сигнала “есть меня” и газа6. У мышей, у которых отсутствуют рецепторы ТАМ, микроглия не могла выполнять эту функцию.
Копнув глубже, они проследили бляшки с плотной сердцевиной, используя живую визуализацию. К своему большому удивлению, команда обнаружила, что после того, как микроглиальная клетка поедает диффузную бляшку, она переносит поглощенный бета-амилоид в сильно кислый отсек и превращает его в сильно уплотненный агрегат, который затем переносится в бляшку с плотным ядром. Исследователи предполагают, что это полезный механизм, организующий диффузию в бляшки с плотным ядром и очищающий межклеточную среду от мусора.
"Наши исследования, кажется, показывают, что чем меньше бляшек с плотным ядром, тем больше вредных эффектов," говорит Ютун Хуанг, первый автор статьи. "С более диффузными бляшками имеется множество дистрофических нейритов, являющихся индикатором повреждения нейронов. Я не думаю, что есть четкое клиническое решение о том, какая форма налета более или менее вредна, но благодаря нашим исследованиям мы, кажется, обнаружили, что бляшки с плотным ядром являются немного более доброкачественными."
Их результаты предлагают новые способы разработки лечения болезни Альцгеймера, такие как усиление экспрессии рецепторов ТАМ в микроглии для ускорения образования бляшек с плотным ядром. Команда хотела бы провести когнитивные исследования, чтобы увидеть, может ли увеличение активности микроглиальных рецепторов ТАМ облегчить эффекты БА.
Лемке, возглавляющий кафедру Франсуазы Жило-Солк, считает, что нынешний уровень неудач в большинстве испытаний лекарств от болезни Альцгеймера скоро закончится. "Некоторые люди говорят, что относительная неудача испытаний, посвященных разрушению бляшек с плотным ядром, опровергает идею о том, что бета-амилоид – это плохо для мозга," говорит Лемке. "Но мы утверждаем, что бета-амилоид по-прежнему явно плохо; просто вы должны спросить, плохо ли бляшки с плотной сердцевиной."
Лемке предлагает ученым, ищущим лекарство от болезни Альцгеймера, прекратить попытки сосредоточиться на разрушении бляшек с плотным ядром и начать искать методы лечения, которые либо снижают выработку бета-амилоида в первую очередь, либо методы лечения, которые облегчают транспортировку бета-амилоида. мозга в целом.