Недавно определенная роль основного гена Альцгеймера предполагает возможную терапевтическую мишень

Почти четверть века назад генетический вариант, известный как ApoE4, был определен как основной фактор риска болезни Альцгеймера, который увеличивает шансы человека на развитие нейродегенеративного заболевания до 12 раз.

Однако никогда не было ясно, почему вариант ApoE4 был таким опасным. Когда присутствует белок ApoE4, в головном мозге накапливаются скопления белка бета-амилоида. Но сами по себе такие сгустки не убивают клетки мозга и не вызывают характерных для болезни Альцгеймера симптомов, таких как потеря памяти и спутанность сознания.

Теперь исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи показывает, что присутствие ApoE4 усугубляет повреждение мозга, вызванное токсичными связками другого белка, связанного с болезнью Альцгеймера: тау. В отсутствие ApoE клубки тау нанесли очень небольшой вред клеткам мозга.

Полученные данные свидетельствуют о том, что нацеливание на ApoE может помочь предотвратить или вылечить повреждение головного мозга, присутствующее при болезни Альцгеймера, для которой в настоящее время нет эффективных методов лечения.

"Как только тау накапливается, мозг дегенерирует," сказал старший автор Дэвид Хольцман, доктор медицины, Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс, профессор и заведующий кафедрой неврологии. "Мы обнаружили, что когда присутствует ApoE, он усиливает токсическую функцию тау, а это означает, что если мы сможем снизить уровни ApoE, мы сможем остановить процесс заболевания."

Исследование опубликовано сент. 20 в журнале Nature.

Болезнь Альцгеймера, которой страдает каждый десятый человек в возрасте старше 65 лет, является наиболее распространенным примером семейства болезней, называемых таупатиями. В эту группу также входят хроническая травматическая энцефалопатия, от которой страдают профессиональные боксеры и футболисты, и ряд других нейродегенеративных заболеваний.

Чтобы выяснить, какое влияние варианты ApoE оказывают на таупатии, Хольцман и аспирант Ян Ши и их коллеги обратились к генетически модифицированным мышам, несущим мутантную форму человеческого тау, склонную к образованию токсичных клубков.

Они использовали мышей, у которых отсутствовала собственная версия гена ApoE мыши или заменили его одним из трех вариантов гена ApoE человека: ApoE2, ApoE3 или ApoE4. По сравнению с большинством людей, у которых есть более распространенный вариант ApoE3, люди с ApoE4 имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера, а люди с ApoE2 защищены от этого заболевания.

К тому времени, когда мышам исполнилось 9 месяцев, мыши, несущие человеческие варианты ApoE, имели широко распространенное повреждение головного мозга. Гиппокамп и энторинальная кора головного мозга, важные для памяти, сократились, а заполненное жидкостью пространство мозга увеличилось там, где раньше находились мертвые клетки. У мышей ApoE4 наблюдалась наиболее тяжелая нейродегенерация, а у ApoE2 – наименьшая. У мышей, у которых полностью отсутствовал ApoE, практически не было повреждений мозга.

Кроме того, иммунные клетки в мозге мышей с ApoE4 включили набор генов, связанных с активацией и воспалением, намного сильнее, чем у мышей ApoE3. Иммунные клетки мышей, лишенных ApoE, практически не активировались.

"ApoE4, по-видимому, вызывает больше повреждений, чем другие варианты, потому что он вызывает гораздо более сильную воспалительную реакцию, и, вероятно, воспаление вызывает повреждение," Хольцман сказал. "Но все формы ApoE – даже ApoE2 – в некоторой степени вредны, когда тау агрегируется и накапливается. Лучше всего в этой обстановке вообще не иметь ApoE в мозгу."

Чтобы выяснить, усугубляет ли ApoE у людей аналогичным образом повреждение нейронов, вызванное тау-белком, исследователи сотрудничали с Биллом Сили, доктором медицины, из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Сили идентифицировал образцы аутопсии 79 человек, умерших от таупатий, отличных от болезни Альцгеймера, за последние 10 лет. Исследователи исследовали каждый мозг на предмет повреждений и отметили варианты ApoE у умершего. Они обнаружили, что в момент смерти люди с ApoE4 имели больше повреждений, чем те, у которых не было ApoE4.

ApoE переносит холестерин по телу через кровоток. У некоторых редких людей отсутствует функциональный ген ApoE. У таких людей очень высокий уровень холестерина, и при отсутствии лечения они умирают молодыми от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако отсутствие ApoE в их мозгу не создает очевидных проблем.

"Вокруг ходят люди, у которых нет ApoE, и у них все в порядке с умственной точки зрения," Хольцман сказал. "Похоже, это не требуется для нормальной работы мозга."

Эти данные свидетельствуют о том, что снижение ApoE, в частности, в головном мозге, может замедлять или блокировать нейродегенерацию даже у людей, у которых уже накопились клубки тау-белка. Большинство исследовательских методов лечения болезни Альцгеймера были сосредоточены на бета-амилоиде или тау-амилоиде, и ни один из них пока не смог изменить траекторию болезни. По словам Хольцмана, нацеливание на ApoE еще не проводилось.

"Предполагая, что наши результаты копируются другими, я думаю, что уменьшение ApoE в головном мозге у людей, находящихся на самых ранних стадиях заболевания, может предотвратить дальнейшую нейродегенерацию," Хольцман сказал.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *