Нейробиологи обнаружили, что два редких расстройства, связанных с аутизмом, вызваны противоположными сбоями в работе мозга

(Medical Xpress) – Большинство случаев аутизма не вызваны единственной генетической мутацией. Однако некоторые расстройства с симптомами аутизма, включая редкий синдром ломкой Х-хромосомы, могут быть связаны с конкретной мутацией. Несколько лет назад нейробиолог из Массачусетского технологического института Марк Беар обнаружил, что эта мутация приводит к перепроизводству белков в синапсах мозга – связей между нейронами, которые позволяют им общаться друг с другом.

В статье, опубликованной сегодня в журнале Nature, Беар и его коллеги показали, что туберозный склероз, еще одно редкое заболевание, характеризующееся аутизмом и умственной отсталостью, вызван противоположной неисправностью. слишком слабый синтез этих синаптических белков.

Хотя результаты могут показаться нелогичными, они вписываются в теорию о том, что аутизм может быть вызван широким спектром сбоев в мозговых синапсах, говорит Беар. «Общая концепция заключается в том, что соответствующая функция мозга происходит в очень узком физиологическом диапазоне, который строго поддерживается,» он говорит. «Если вы превысите этот диапазон в любом направлении, у вас будет нарушение, которое может проявиться в виде совокупности симптомов, которые очень часто сочетаются друг с другом». расстройство аутистического спектра, умственная отсталость и эпилепсия.??

Кроме того, исследование предполагает, что любые потенциальные лекарства, разработанные для лечения клеточного происхождения аутизма, необходимо будет тщательно подбирать для пациента, чтобы гарантировать, что они принесут больше пользы, чем вреда. Лекарства, разработанные для лечения синдрома ломкой Х-хромосомы, показали обнадеживающие результаты в исследованиях на людях и в настоящее время проходят III фазу клинических испытаний.

Установление связей

Беар, профессор нейробиологии Пикауэра и член Института обучения и памяти Пикауэра при Массачусетском технологическом институте, не намеревался изучать аутизм или синдром ломкой Х-хромосомы, но в конечном итоге обнаружил, как развивается Хрупкая Х-хромосома, благодаря своим исследованиям рецептора, обнаруженного на поверхность нейронов.

Этот рецептор, известный как mGluR5, играет важную роль в передаче сигналов между двумя нейронами в синапсе (известном как пресинаптические и постсинаптические нейроны). Когда пресинаптическая клетка высвобождает нейротрансмиттер, называемый глутамат, он связывается с mGluR5 на постсинаптическом нейроне, запуская синтез новых синаптических белков. Хрупкий белок X (FMRP) тормозит синтез этого белка. Соответствующий уровень синтеза белка обеспечивается балансом между стимуляцией mGluR5 и репрессией FMRP, Медведь говорит.

Когда FMRP теряется, синтез белка слишком велик, что приводит к симптомам, наблюдаемым при синдроме ломкой X: неспособности к обучению, аутистическому поведению и судорогам. Медведь и другие с тех пор показали, что блокирование mGluR5 у мышей может обратить эти симптомы вспять.

Установив связь между Fragile X и mGluR5, Беар и его коллеги начали задаваться вопросом, может ли гиперактивность mGluR5 также вызывать другие одногенные синдромы, вызывающие симптомы аутизма. Они начали свое исследование с туберозного склероза (ТСК).

Исследователи, включая соавторов Бенджамина Ауэрбаха, аспиранта в области мозговых и когнитивных наук, и ученого-исследователя Эмили Остервейл, были уверены в своей гипотезе о том, что они увидят аналогичный синаптический дефект в TSC, который они видели в Fragile X. Фактически, когда они подавали заявку на финансирование исследования, наши рецензенты думали, что мы слишком консервативны, потому что им казалось, что ответ был настолько очевиден, что вряд ли стоило проводить эксперимент, Медведь вспоминает.

Однако команда обнаружила полную противоположность тому, что они и обозреватели ожидали. Эти две болезни, кажется, являются зеркальным отображением друг друга, Медведь говорит. У мышей с TSC синапсы имеют слишком низкий синтез белка ?? поэтому вместо улучшения при лечении препаратом, ингибирующим mGluR5, животные реагируют на препарат, который его стимулирует.

Индивидуальные процедуры

Результаты показывают, что не все случаи расстройства аутистического спектра поддаются одинаковому лечению, говорит Беар. «Это исследование определило одну функциональную ось, и будет важно знать, где находится пациент на этой оси, чтобы разработать терапию, которая будет эффективной», он говорит. ?? Если у вас нарушение синтеза белка, вы не хотите подавлять рецептор нейромедиатора, который стимулирует синтез белка, и наоборот.??

Это не должно вызывать удивления, говорит он, указывая на то, что разработка психиатрических препаратов столкнулась с теми же трудностями, потому что такие расстройства, как биполярное расстройство и шизофрения, имеют такое разнообразное происхождение. В случае аутизма исследователи надеются, что выявление первопричин одногенных расстройств может помочь им понять, как лечить другие формы аутизма, которые могут иметь аналогичное происхождение.

«У нас есть огромное преимущество в том, что мы действительно разбираемся в том, что на самом деле не так в мозге при этих заболеваниях», Медведь говорит. «Конечно, мы хотели бы иметь возможность перейти от этих редких известных причин аутизма, которые могут составлять не более 10 процентов случаев аутизма, в идиопатический аутизм». аутизм неизвестной причины ?? и постарайтесь иметь некоторую надежду выбрать правильную терапию для этих людей.??

В настоящее время не существует хороших тестов для определения генетических маркеров конкретного пациента с аутизмом, но если препараты, ингибирующие и / или стимулирующие mGluR5, будут одобрены, ученые смогут определить, какие пациенты с аутизмом реагируют на какие лекарства, а затем попытаться определить биомаркер у этих пациентов, который может быть использован для будущих диагностических тестов.

Беар и его коллеги сейчас изучают другие моногенные расстройства, включая синдром Ангельмана и синдром Ретта, чтобы выяснить, влияют ли они также на активность mGluR5. Они также пытаются более подробно выяснить этапы пути синтеза mGluR5 / белка.

Блог обо всем