Новая роль хрупкого X-белка может дать ключи к лечению

Белок, лежащий в основе синдрома ломкой Х-хромосомы, действует как генетический проводник, управляя симфонией генов, которые помогают формировать трехмерную структуру ДНК.

Белок умственной отсталости Fragile X, или FMRP, контролирует набор генов, которые изменяют способ упаковки ДНК, сообщают исследователи 7 сентября 2017 года в журнале Cell. Это новая важная роль для FMRP, которая в конечном итоге может раскрыть новые способы борьбы с хрупким X. При синдроме – наследственном заболевании, характеризующемся задержкой развития, умственной отсталостью и иногда аутизмом – FMRP не может выполнять работу надсмотрщика.

Руководитель исследования Роберт Дарнелл, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) в Университете Рокфеллера, называет результаты "захватывающий шаг к новому подходу к лечению," но предупреждает, что результаты исследований на мышах являются доклиническими.

Ученые изучали FMRP в течение десятилетий, но не совсем ясно, как его отсутствие приводит к синдрому ломкой Х-хромосомы. Более ранние исследования Дарнелла и других показали, что FMRP управляет производством множества белков, обнаруженных в соединениях нервных клеток, называемых синапсами. В течение многих лет ученые думали, что манипулирование этими синаптическими белками может облегчить некоторые аномалии, вызванные отсутствием FMRP. По словам Дарнелла, это многообещающий подход, но он "еще не принесло плодов."

Вместо этого он и его коллеги сосредоточились на другой роли FMRP – регулировании синтеза белков, которые изменяют упаковку ДНК. Предыдущая работа его команды намекала, что FMRP контролирует группу белков, называемых эпигенетическими регуляторами. Эти белки помогают сворачивать нити ДНК в сложные структуры, называемые хроматином. Более свободная упаковка позволяет генам становиться более активными, в то время как более плотная упаковка сохраняет гены тихими. Таким образом, образующие хроматин белки могут контролировать поведение генов.

Но никто не знал, насколько большую роль FMRP сыграл в этом процессе. Теперь команда Дарнелла сообщает, что FMRP находится на вершине завода по производству белка, фактически контролируя производство белков, контролирующих гены. По словам Дарнелла, FMRP похож на генерального директора, который курирует огромную команду вице-президентов. И когда генеральный директор пропадает, вице-президенты сходят с ума.

Одним из таких VP является белок Brd4, который регулирует активность других генов. Когда исследователи сконструировали мышей с отсутствием FMRP, Brd4 был свободен для обезьян с уровнями активности генов. У ученых уже есть лекарство, которое может сдерживать действие Brd4 – небольшая молекула под названием JQ1, которая предотвращает связывание Brd4 с хроматином. Когда исследователи лечили мышей JQ1, многие из аномальных уровней активности генов-мишеней Brd4 вернулись к норме.

Улучшения были замечены и в мозге, как обнаружили Дарнелл, ведущий автор Эрика Корб и его коллеги. После обработки JQ1 нервные клетки мыши, лишенные FMRP, теряют избыточные дендритные шипы – нервные структуры, которые получают сигналы от других нервных клеток. (Дополнительные шипы, прорастающие из нервных клеток, являются хорошо известной характеристикой хрупкой X.)

Также улучшены некоторые аспекты поведения мыши. В тесте для измерения повторяющегося поведения исследователи подсчитали, сколько мраморных мышей закопали в свои подстилки за 15-минутное окно. Мыши без FMRP одержимо закапывали шарики – примерно в два раза больше шариков, чем нормальные мыши. Но неделя лечения JQ1 полностью изменила это необычное поведение.

Мыши без FMRP также демонстрируют ненормальное социальное поведение. Нормальные мыши проводят примерно одинаковое время, исследуя другую мышь и пластиковую игрушку, помещенную в их клетку; мыши без FMRP проводят больше времени, обнюхивая другую мышь. После обработки JQ1 мыши FMRP переключили свое любопытство обратно на игрушку.

Результаты показывают, что некоторые аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы могут быть улучшены путем настройки целевых ориентиров FMRP, формирующих хроматин. Дарнелл говорит, что этот подход не ограничивается синдромом ломкой Х-хромосомы. Он указывает, что у половины детей с синдромом также проявляются некоторые черты аутизма. Исследователи обнаружили, что многие из генов, которые вели себя по-разному у людей с хрупкой X-хромосомой, также кажутся ненормальными и в случаях аутизма.

Связь с аутизмом предполагает, что терапия, которая сбрасывает поведение генов при синдроме ломкой Х-хромосомы, может также облегчить другие нарушения развития. "Существует замечательная связь между синдромом ломкой Х-хромосомы и аутизмом," Дарнелл говорит. Он и его коллеги намерены прояснить, как эти различные цели взаимодействуют и как их можно исправить, когда они отклоняются от курса.

6 комментариев к “Новая роль хрупкого X-белка может дать ключи к лечению”

  1. Сергей

    Отнюдь не сожалею, что перевел несколько минут на чтение. Сочиняйте подробнее, еще раз облигатно залечу рассмотреть что-то новенькое.

  2. Здрасти-мордасти! Читаю не первый день странички. Да вот стремительность коннекта не радует. Как можно оформить подписку на вашу RSS-ленту? Жаждал бы читать вас и далее.

  3. Исполнитель, неплавкий придурок, о чем конкретно ты рисуешь? На улицу выгляни!

  4. Народ в подобных вот в отдельных случаях вещает – Ахал бы дядя, на себя лично глядя.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.