Некоторые генетические нарушения вызывают умственную отсталость и аутизм. Исторически эти генетические заболевания мозга считались неизлечимыми. Однако в последние годы нейробиологи показали на животных моделях, что можно обратить вспять изнурительные эффекты этих генных мутаций. Но оставался вопрос, нарушают ли разные генные мутации общие физиологические процессы. Если бы это было так, лечение, разработанное для одной генетической причины аутизма и умственной отсталости, могло бы быть полезным для многих других.
В статье, опубликованной сегодня в онлайн-издании Nature Neuroscience, исследовательская группа под руководством Марка Бэра, профессора нейробиологии Пикауэра в Институте обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института, показала, что синтез белка нарушается двумя очень разными генетическими причинами аутизма и умственной отсталостью. в синапсах, и что лечение, разработанное для одного заболевания, дало когнитивное преимущество при другом. Исследование было проведено доктором и ведущим автором Ди Тиан, аспирантом Лаурой Стоппель и научным сотрудником Арнольдом Хейненом в сотрудничестве с учеными из лаборатории Колд-Спринг-Харбор и Roche Pharmaceuticals.
Исследование роли синдрома ломкой Х-хромосомы
Одной наследственной причиной умственной отсталости и аутизма является синдром ломкой Х-хромосомы, который возникает, когда единственный ген в Х-хромосоме, называемый FMR1, отключается во время развития мозга. Хрупкий X встречается редко и поражает примерно одного из 4000 человек. В предыдущих исследованиях с использованием мышиных моделей хрупкой X, Медведь и другие обнаружили, что потеря этого гена приводит к чрезмерному синтезу белка в синапсах, специализированных местах связи между нейронами.
Особый интерес представляет то, что они обнаружили, что этот синтез белка стимулировался глутаматом нейромедиатора, находящимся ниже рецептора глутамата, называемого mGluR5. Это понимание привело к идее, называемой теорией mGluR, что слишком большой синтез белка после активации mGluR5 вызывает многие психиатрические и неврологические симптомы хрупкого X. Лаборатория Медведя проверила эту идею на мышах и обнаружила, что ингибирование mGluR5 восстанавливает сбалансированный синтез белка и устраняет многие дефекты в моделях на животных.
Разные гены, одинаковые последствия
Другой причиной аутизма и умственной отсталости является потеря ряда генов на хромосоме 16 человека, называемого геном 16p11.2 микроделеции. Некоторые из 27 затронутых генов играют роль в регуляции синтеза белка, что заставило Беара и его коллег задуматься о том, 16p11.2. Синдром микроделеции и синдром ломкой Х-хромосомы одинаково влияют на синапсы. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали модель мыши 16p11.2 микроделеция, созданная Алеей Миллс в лаборатории Колд-Спринг-Харбор.
Используя электрофизиологический, биохимический и поведенческий анализ, команда Массачусетского технологического института сравнила это 16p11.2 мыши с тем, что они уже установили в хрупкую X-мышь. Синтез синаптического белка действительно был нарушен в гиппокампе, части мозга, важной для формирования памяти. Более того, когда они тестировали память у этих мышей, они обнаружили серьезный дефицит, похожий на хрупкую X.
Восстановление функции мозга после начала болезни
Эти результаты побудили исследователей Массачусетского технологического института попытаться улучшить функцию памяти у 16p11.2 мыши с тем же подходом, который работал с хрупкими мышами X. Лечение ингибитором mGluR5, проведенное группой ученых из Roche под руководством Лотара Линдеманна, значительно улучшило познавательные способности этих мышей. Особенно важно то, что это преимущество было достигнуто после одного месяца лечения, которое началось спустя много времени после рождения. По мнению Медведя, подразумевается, что "некоторые когнитивные аспекты этого заболевания, которые ранее считались неизлечимым следствием нарушения раннего развития мозга, вместо этого могут возникать из-за продолжающихся изменений в синаптической передаче сигналов, которые можно исправить с помощью лекарств."
Текущие исследования показывают, что более 100 различных генных мутаций могут проявляться умственной отсталостью и аутизмом. Текущие результаты обнадеживают, поскольку они указывают не только на то, что лекарственная терапия может быть эффективной для улучшения познания и поведения у пострадавших людей, но также и на то, что лечение, разработанное для одной генетической причины, может более широко применяться ко многим другим.