Ученые по-новому взглянули на синдром хрупкой Х-хромосомы – наиболее частую причину наследственной умственной отсталости – изучив случай человека без этого расстройства, но с двумя его классическими симптомами.
У пациентов с хрупкой Х-хромосомой ключевой ген полностью отключен, что приводит к устранению белка, регулирующего электрические сигналы в головном мозге, и вызывает множество поведенческих, неврологических и физических симптомов. У этого пациента, напротив, была только одна ошибка в этом гене и только два классических признака хрупкой Х-хромосомы – умственная отсталость и судороги, что позволило исследователям определить ранее неизвестную роль гена.
"Этот индивидуальный случай позволил нам разделить две независимые функции хрупкого белка X в головном мозге," сказал соавтор исследования Виталий А. Клячко, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи. "Обнаружив мутацию даже у одного пациента и связав ее с частичным набором признаков, мы определили отдельную функцию, за которую отвечает этот ген и которая, вероятно, нарушена у всех людей с хрупкой X-хромосомой."
Исследование, опубликованное в раннем онлайн-издании Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), проводится исследователями из Вашингтонского университета и Медицинской школы Университета Эмори в Атланте.
Изучая хрупкую X, исследователи долгое время сосредотачивались на проблемах, которые возникают, когда клетки мозга получают сигналы. Подобно радиопередатчикам и приемникам, клетки мозга отправляют и принимают передачи точно настроенными способами, которые отделяют сигналы от шума. До недавнего времени большинство хрупких исследований X было сосредоточено на проблемах с чрезмерно чувствительными приемниками, которые допускают слишком много информации. Новое исследование предполагает, что хрупкий X, вероятно, также вызывает сверхактивные передатчики, которые отправляют слишком много информации.
"Механизмы, которые исследователи долгое время считали единством проблемы с хрупким X, очевидно, все еще активно используются," Клячко сказал. "Но этот уникальный случай позволил нам увидеть, что происходит кое-что еще."
Открытие также повышает вероятность того, что лекарства, недавно испытанные в качестве лечения хрупкой X, могут быть неэффективными, по крайней мере частично, потому что они только набирают обороты приемников мозга, предположительно оставляя передатчики на перегрузке.
Синдром ломкой Х-хромосомы возникает в результате наследственной генетической ошибки в гене FMR1. Ошибка предотвращает производство белка под названием FMRP. Известно, что потеря FMRP влияет на то, как клетки мозга получают сигналы, набирая количество информации, разрешенной в. Ген находится на X-хромосоме, поэтому синдром поражает мужчин чаще и тяжелее, чем женщин, которые могут компенсировать генетическую ошибку, если их вторая копия FMR1 нормальна.
У пациентов с ломкой Х-хромосомой наблюдается ряд симптомов. Одна из загадок синдрома заключается в том, как потеря одного гена может привести к такому разнообразию эффектов у разных пациентов. Некоторые пациенты имеют глубокие интеллектуальные неполадки, не могут говорить или общаться. Другие страдают лишь незначительно. Пациенты часто испытывают судороги, беспокойство и импульсивное поведение. Типичные физические симптомы включают увеличенную голову, плоскостопие и характерные черты лица. Почти у трети пациентов с ломкой Х-хромосомой также наблюдаются симптомы расстройств аутистического спектра.
Чтобы понять, что еще может сделать FMRP, исследователи собрали данные генетического секвенирования более чем 900 мужчин с умственными недостатками, но без классического синдрома ломкой Х-хромосомы. Они искали мутации в гене FMR1, которые могли бы повредить белок, но не устранить его полностью. Даже при таком относительно большом размере выборки они нашли только одного пациента с аномальным FMRP, возникшим в результате изменения одной буквы в коде ДНК гена.
Важно отметить, что хотя у этого человека есть умственная отсталость и судороги, его физические особенности не типичны для синдрома, и он не страдает аутизмом.
Чтобы увидеть, какой эффект может иметь эта мутация, генетик Стивен Т. Уоррен, доктор философии, и его команда в Эмори воспроизвели его в клетках мозга мыши и протестировали на широко известные функции FMRP. К их удивлению, этот видоизмененный FMRP работал нормально. Другими словами, клетки мозга пациента имели совершенно нормальные приемники, которые, по-видимому, работали так, как это было у здоровых людей.
"Эта одноточечная мутация, похоже, не влияет на классические, хорошо известные функции FMRP," сказал Клячко, также доцент кафедры биомедицинской инженерии. "У этого пациента наблюдается синдром частичной ломкой Х-хромосомы, связанный с мутированием, а не отсутствием FMRP. Насколько мне известно, это единственный известный случай такого. Это уникальная возможность разобрать функции FMRP. Что нарушает эта мутация, чтобы вызвать только два симптома хрупкой Х-хромосомы??"
Чтобы выяснить это, Уоррен и его команда воспроизвели мутацию у плодовых мушек.
Удивительно, но, по словам исследователей, исследования плодовых мух показали, что эта единственная мутация увеличила количество передатчиков в клетках мозга, что подразумевает фундаментальную проблему, при которой клетки мозга посылают слишком много сигналов.
Чтобы проверить этот механизм у млекопитающих, они обратились в лабораторию Клячко в Вашингтонском университете, где есть опыт в понимании того, как клетки мозга регулируют отправку электрических сигналов. Действительно, в прошлой работе Клячко показал, что полная потеря FMRP у мышей нарушает нормальный процесс, посредством которого клетки мозга посылают сигналы, заставляя передатчики посылать слишком много информации. В новом исследовании они смогли подтвердить тот же эффект только от мутации и связать его с заболеванием человека. Эта единственная мутация в FMRP оказывает такое же сверхактивирующее действие на передачу, как и полная потеря белка.
Исследователи заявили, что не могут исключить возможность того, что эта мутация также вызвана дополнительными проблемами, которые присутствуют в хрупком X. Но это исследование указывает, по крайней мере, на одну дополнительную дисфункцию, ранее не выявленную. Дальнейшие исследования пациентов с различными частичными симптомами хрупкой Х-хромосомы и различными мутациями – если таковые могут быть обнаружены – могут выявить больше.