Исследователи по-новому взглянули на редкую, но смертельную инфекцию мозга, называемую прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Это заболевание, вызываемое вирусом JC, чаще всего встречается у людей с подавленной иммунной системой, и до сих пор у ученых не было эффективного способа изучить его или испытать новые методы лечения.
"Вирус JC является примером инфекции, которая нацелена на глию, поддерживающие клетки мозга," сказал невролог Стив Голдман, M.D., Ph.D., содиректор Центра трансляционной нейромедицины Университета Рочестера и старший автор статьи. "Поскольку этот вирус поражает только глию человека, а не клетки мозга других видов, он ускользнул от наших усилий, чтобы лучше понять это заболевание. Чтобы обойти эту проблему, мы разработали новую модель мыши, которая позволяет нам изучать глию человека у живых животных."
Вирус JC настолько распространен, что, по оценкам, от 70 до 90 процентов всех американцев были подвержены ему и могут переносить его в спящей форме. Для подавляющего большинства этих людей вирус никогда не станет заразным или вызовет какое-либо заболевание в течение их жизни.
Однако у некоторых людей с ослабленной иммунной системой – либо из-за болезни, либо из-за приема иммунодепрессантов – вирус может стать активным и в конечном итоге проникнуть в мозг. Оказавшись там, вирус может вызвать ПМЛ, почти всегда смертельную инфекцию белого вещества мозга.
ПМЛ впервые была обнаружена у пациентов с лейкемией и лимфомой в 1950-х и 1960-х годах, но стала более распространенной во время эпидемии СПИДа в 1980-х годах, до широкого распространения антиретровирусной терапии. В последнее время это все чаще наблюдается у людей, проходящих длительное иммуносупрессивное лечение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.
До сих пор было почти невозможно изучить прогрессирование заболевания или протестировать новые методы лечения, потому что вирус атакует только определенный тип клеток головного мозга человека, называемый глией. Он не влияет на глиальные клетки мышей или других животных, обычно используемых для исследования механизмов заболевания, что затрудняет его изучение.
Глия состоит из двух основных категорий клеток: астроцитов, первичных поддерживающих клеток мозга, и олигодендроцитов, источника миелина, жировой ткани белого вещества, изолирующей нервные волокна в головном мозге.
Новое открытие, опубликованное сегодня в Журнале клинических исследований, стало результатом исследования с использованием нового инструмента, разработанного в Университете Рочестера. В прошлом году Goldman и Maiken Nedergaard, M.D., D.M.Sc., сообщили, что они создали модель мыши, мозг которой состоял как из нейронов животных, так и из глиальных клеток человека. В то время как предыдущее исследование было сосредоточено на том факте, что человеческие клетки, по сути, сделали мышей умнее, в то же время оно создало новую мощную платформу для исследователей для изучения глиальных клеток человека у живых взрослых животных, включая болезни, которые влияют на эти клетки.
Ранее ученые полагали, что вирус JC атакует и убивает олигодендроциты, тем самым разрушая способность мозга производить миелин. Этот вывод был сделан потому, что вскрытие и МРТ людей с ПМЛ выявили потерю белого вещества головного мозга, которое в основном состоит из миелина.
Используя новую модель животных, Голдман и его команда смогли отслеживать влияние заражения вирусом JC по мере его развития в режиме реального времени. Они заметили, что первоначальной мишенью вируса на самом деле были астроциты и, в меньшей степени, глиальные клетки-предшественники, клетки, которые дают начало астроцитам и олигодендроцитам. Астроциты служат хозяевами вируса для репликации и мутации до такой степени, что клетки буквально взрываются и распространяют инфекцию по схеме, подобной цепной реакции.
Поскольку астроциты играют важную вспомогательную роль, поскольку они отмирают, поражаются другие клетки, в том числе олигодендроциты. Вирус в конечном итоге инфицирует и убивает олигодендроциты, когда вирусная нагрузка в головном мозге достигает критической точки, но эти клетки не несут ответственности за распространение болезни в головном мозге. Как только олигодендроциты начинают отмирать, миелин теряется, а поскольку глиальные клетки-предшественники также становятся мишенью вируса, мозг теряет способность восполнять потерянный миелин.
"Мы искали неправильную популяцию клеток," сказал Голдман. "Астроциты кажутся основной мишенью вируса, а олигодендроциты – по сути невинные прохожие, попавшие под перекрестный огонь."
Эти результаты теперь позволяют исследователям сосредоточиться на потенциальных новых способах выявления ранних симптомов заболевания, а также на разработке новых методов лечения. Например, пациенты, у которых развивается ПМЛ, часто жалуются на спутанность сознания и другие когнитивные проблемы задолго до того, как потеря белого вещества подсказывает клинический диагноз. Голдман предполагает, что это может быть результатом ранней потери астроцитов, которые, как известно, помогают координировать передачу сигналов в головном мозге. Новая модель мыши также позволяет исследователям тестировать новые методы лечения, которые специально нацелены на инфицированные астроциты, защищая при этом их неинфицированных соседей.