Многие люди с болезнью Паркинсона в конечном итоге развивают изнуряющие движения, называемые дискинезией, – побочный эффект их столь необходимых препаратов, замещающих дофамин. Механизм, лежащий в основе этого нежелательного побочного эффекта, до сих пор был неизвестен. Международное сотрудничество под руководством Scripps Research, Флорида, обнаружило ключевую причину, а вместе с ней, возможно, и новый путь к оказанию помощи.
Заместительная терапия дофамином поначалу значительно облегчает симптомы Паркинсона, но со временем лечение уступает место неконтролируемым резким движениям тела. Но почему? Новое исследование показывает, что в основе этого развития лежит непреднамеренное усиление терапии протеином с громоздким названием рас-гуанин-нуклеотид-рилизинг-фактор 1, или сокращенно RasGRP1. Это повышение RasGRP1 вызывает каскад эффектов, которые приводят к ненормальным, непроизвольным движениям, известным как LID, или дискинезия, вызванная L-DOPA, говорит со-ведущий автор Шриниваса Субраманиам, доктор философии.D., доцент нейробиологии в Scripps Research, Флорида.
Обнадеживает то, что сотрудничество обнаружило, что у мышей с истощенным дофамином и других животных моделей ингибирование выработки RasGRP1 в мозге во время замещения дофамина уменьшало непроизвольные движения, не сводя на нет полезных эффектов дофаминовой терапии.
Взятые вместе, исследование предлагает новый путь к ослаблению дискинезии Паркинсона, позволяя поддерживать заместительную терапию дофамином, говорит Субраманиам.
Группа Субраманиама давно интересовалась передачей клеточных сигналов в головном мозге, лежащей в основе двигательных движений, и тем, как на нее влияют болезни мозга, в том числе болезни Хантингтона и Паркинсона.
"Пациенты с болезнью Паркинсона описывают дискинезию, вызванную лечением, как одну из наиболее изнурительных черт своего заболевания," Субраманиам говорит. "Эти исследования показывают, что если мы сможем подавить передачу сигналов RasGRP1 до замещения дофамина, у нас будет возможность значительно улучшить качество их жизни."
Изучение, "RasGRP1 является причинным фактором развития дискинезии, вызванной L-DOPA, при болезни Паркинсона," опубликовано в журнале Science Advances 1 мая. Помимо Субраманиама, со-ведущим автором является Алессандро Узиелло, доктор философии.D., Университета Кампании Луиджи Ванвителли, Казерта, Италия, и Лаборатории поведенческой неврологии в Ceinge Biotecnologie Avanzate, Неаполь, Италия.
Дофамин – нейромедиатор и гормон, который играет ключевую роль в движении, обучении, памяти, мотивации и эмоциях. Болезнь Паркинсона развивается, когда нейроны, продуцирующие дофамин, в области среднего мозга, называемой черной субстанцией, перестают работать или умирают. Это область мозга, связанная как с инициированием движения, так и с вознаграждением, поэтому его нарушение вызывает широкий спектр симптомов, включая скованность, проблемы с равновесием, трудности при ходьбе, тремор, депрессию и проблемы с памятью.
Врачи лечат болезнь Паркинсона с помощью заместительной дофаминовой терапии, часто лекарством под названием леводопа. Мозг превращает леводопу в дофамин, и при правильных дозах это приводит к исчезновению симптомов. Но по мере увеличения дозы и продолжительности может развиться побочный эффект, называемый дискинезией. По словам Субраманиама, через десять лет около 95 процентов пациентов с болезнью Паркинсона будут испытывать некоторую степень непроизвольной дискинезии.
По мнению Майкла Дж., Дискинезия отличается от тремора. Фокс Фонд.
"Это может выглядеть как ерзание, корчение, ерзание, покачивание головой или покачивание тела," фонд объясняет. "Многие люди говорят, что предпочитают дискинезию скованности или снижению подвижности. У других, однако, есть болезненная дискинезия или движения, которые мешают выполнять упражнения, социальную или повседневную деятельность."
Причина его развития ускользнула от ученых. Субраманиам и его команда изучали проблему в течение последнего десятилетия, что в конечном итоге привело их к открытию, что передача сигналов RasGRP1 была главным виновником.
"Существует немедленная потребность в новых терапевтических мишенях для остановки LID или L-DOPA-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона," Субраманиам говорит. "Доступные сейчас методы лечения работают плохо и имеют много дополнительных нежелательных побочных эффектов. Мы считаем, что это важный шаг к лучшим возможностям для людей с болезнью Паркинсона."
Следующими шагами в исследовании будет обнаружение наилучшего способа избирательного снижения экспрессии RasGRP1 в полосатом теле, не влияя при этом на его экспрессию в других областях тела, говорит Субраманиам.
"Хорошая новость заключается в том, что у мышей полное отсутствие RasGRP1 не является летальным, поэтому мы думаем, что блокирование RasGRP1 с помощью лекарств или даже с помощью генной терапии может иметь очень незначительные побочные эффекты или совсем не иметь их," Субраманиам говорит.
"Некоммерческие организации редко обладают знаниями в области медицинской химии и разработки лекарств, необходимыми для выявления и разработки такой терапии, но у нас есть это в Scripps Research," Субраманиам говорит. "Наша следующая задача – разработать подходящие соединения, способные блокировать RasGRP1 в полосатом теле."