В течение последних 20 лет исследователи сосредоточили свое внимание на бета-амилоидных пептидах и "зубной налет" они прорастают в больном мозге как основная цель исследования болезни Альцгеймера. Но темпы прогресса в лечении – не говоря уже о лечении – изнурительного нейродегенеративного заболевания были мучительно медленными.
Исследование Тель-Авивского университета, опубликованное в прошлом месяце в Журнале болезни Альцгеймера, предлагает новую цель для исследования болезни Альцгеймера: ген APOE. Этот ген, как и Dr. Джекил и мистер. У Хайда два лица: здоровая форма под названием APOE3 и связанная с болезнью патологическая форма под названием APOE4. Исследователи разработали новый механизм и подход для преобразования "плохой" APOE4 в "хороший" APOE3.
Исследованием руководил проф. Дэниел М. Майклсон, директор лаборатории исследования болезни Альцгеймера им. Эйхенбаума и заведующий кафедрой молекулярной нейродегенерации факультета естественных наук ТАУ, вместе с Анатом Бем-Каганом, докторантом Элеоноры и Гарольдом Фунбергом в исследовании болезни Альцгеймера с коммерческой компанией Artery Ltd., базируется в Калифорнии.
Сосредоточьтесь на новом подходе
"APOE4 – очень важная и малоизученная цель," Проф. Майклсон сказал. "Он выражен более чем у 60 процентов пациентов с болезнью Альцгеймера. Таким образом, ожидается, что лечение анти-APOE4 окажет большое влияние на популяцию пациентов.
"Нормальный ген APOE обеспечивает интерфейс, который перемещает липиды – естественные молекулы, которые включают жиры, холестерин, жирорастворимые витамины и другие компоненты, необходимые для здоровья клеток, – внутрь и из клеток," Проф. Майклсон продолжил. "В то время как здоровый APOE3 делает это эффективно, плохая форма – APOE4 – нарушена."
Проф. Майклсон и другие группы обнаружили в прошлом исследовании, что плохой APOE4 и хороший APOE3 различаются по своему взаимодействию с липидным грузом. Например, хороший APOE3 связан с гораздо большим количеством липидов, чем APOE4.
Исследователи разработали экспериментальный подход к измерению "плохой" особенности APOE4 с использованием генетически модифицированных мышей, экспрессирующих хорошие или плохие формы APOE. У мышей с APOE4 наблюдались нарушения обучения и памяти, а также повреждение синапсов головного мозга и накопление фосфорилированных молекул тау и α-бета – два патологических признака болезни Альцгеймера.
Превращение плохого гена в хороший
"Как только эта модель будет создана и патологические эффекты APOE4 могут быть воспроизведены на мышах, мы сможем протестировать терапевтические подходы и заняться самим APOE4," Проф. Майклсон сказал. "Поскольку мы знаем, что APOE4 содержит меньше липидов, мы рассмотрели средства противодействия дефициту липидов.
"Мы сосредоточились на ферментативном механизме под названием ABCA1, который загружает липидный груз в APOE4. Мы обнаружили, что нарушение липидирования APOE4 может быть успешно обращено путем активации ABCA1. Что наиболее важно, мы обнаружили, что это повышенное липидирование APOE4 обращает вспять поведенческие нарушения и повреждение мозга, наблюдаемые у необработанных мышей APOE4."
В ходе лечения исследователи обнаружили, что мыши, которые до лечения демонстрировали дезориентированное поведение и казались "потерянный," смогли после лечения найти затопленный остров посреди искусственного пруда. Мыши, забывшие знакомые предметы – например, бутылки из-под кока-колы, – внезапно стали распознавать острые предметы.
"Действительно ли существует волшебная пуля? Одно лечение, охватывающее все аспекты болезни Альцгеймера? Скорее всего, не," сказал проф. Майклсон. "Следовательно, необходимо определить конкретные субпопуляции и разработать методы лечения, нацеленные на генетические факторы риска заболевания, такие как APOE4, которым страдает более половины населения, страдающего болезнью Альцгеймера."