Рисовая команда во главе с биофизиками Питером Уолайнсом и Хосе Оначиком использовала компьютерные модели, чтобы показать, что энергетические пейзажи, которые описывают, как природа выбирает жизнеспособные последовательности белка по эволюционным временным рамкам, нанимают по существу те же самые силы как те, которые позволяют белкам сворачиваться в меньше, чем секунда. Для белков энергетические пейзажи служат картами, которые показывают количество возможных форм, которые они могут принять, как они сворачиваются.Исследователи вычислили и сравнили сворачивание естественных белков по всей длине (на основе геномных последовательностей, которые формируются по эрам), и наоборот (на основе структур белков, которые формируются в микросекундах).
Результаты предлагают взгляд на то, как природа выбирает полезные, стабильные белки.В дополнение к показу, как эволюция работает, их исследование стремится давать ученым лучшие способы предсказать структуры белков, который очень важен для понимания болезни и для дизайна препарата.Исследование сообщило сегодня на Слушаниях шоу Национальной академии наук, что, когда оба из теоретических подходов команды Райса – одного эволюционного, другое основанное на физике – применены к определенным белкам, они приводят к тем же самым заключениям для того, что исследователи называют температурой выбора, которая имеет размеры, насколько энергетический пейзаж белков вел эволюцию. В каждом случае температура выбора ниже, чем температура, при которой на самом деле сворачиваются белки; это показывает важность формы пейзажа для эволюции.
Низкая температура выбора указывает, что, поскольку функциональные белки развиваются, они вынуждены иметь «воронкообразные» энергетические пейзажи, написали ученые.Сворачивание теорий, разработанных Onuchic и Wolynes почти два десятилетия назад уже, предложило эту связь между эволюцией и физикой. Белки, которые начинаются как линейные цепи аминокислот, запрограммированных генным сгибом в их трехмерные родные государства в мерцании глаза, потому что они развились, чтобы повиноваться принципу минимального разочарования.
Согласно этому принципу, процесс сворачивания управляется взаимодействиями, найденными в заключительной, стабильной форме.Уолайнс использовал этот фундаментальный закон, чтобы осмыслять сворачивание по-новому. Вершина его трубы сворачивания представляет все возможные способы, которыми может свернуться белок. Поскольку отдельные стадии белка объединяются, количество уменьшений возможностей и трубы сужается и в конечном счете достигает своего функционального родного государства.
Бурный пейзаж трубы отличается для каждого белка. Это показывает гладкие наклоны, а также обнажения, где части белка могут сделать паузу, в то время как другие нагоняют, и также заманивает в ловушку, который мог вызвать белок к misfold.«Труба показывает, что белок пробует вещи, которые являются главным образом положительными вместо того, чтобы напрасно тратить время с тупиками», сказал Уолайнс. «Это, оказывается, решает то, что назвали парадоксом Левинтэла».
Парадокс сказал даже относительно короткий белок 100 кислот или остатки, что попытки свернуться каждым возможным способом займут больше времени, чем возраст вселенной, чтобы закончить процесс.Это может быть верно для случайных последовательностей, но ясно не для развитых белков, или мы не были бы здесь. «Случайная последовательность шла бы по неправильному пути и имела бы, чтобы отменить его, идти по другому неправильному пути и иметь, чтобы отменить его», сказал Уолайнс, который в его оригинальной статье сравнил процесс с пьяным гольфистом, блуждающим бесцельно по полю для гольфа. «Не было бы никакого полного руководства к правильному решению».
Таким образом, труба – полезная карта того, как функциональные белки достигают своих мест назначения. «Единственный способ объяснить существование трубы состоит в том, чтобы сказать, что последовательности не случайны, но что они – результат эволюции. Ключевая идея энергетического пейзажа (изображенный трубой) только имеет смысл в свете эволюции», сказал он.В то время как Onuchic и Wolynes продвигали их теории в течение многих десятилетий, только недавно имеет его, становятся возможными проверить их последствия на эволюцию, используя два совсем других подхода, которые они развивали на плечах их предыдущей работы.
Один из алгоритмов, которые они используют в Центре Риса Теоретической Биологической Физики (CTBP), называют Ассоциативной Памятью, Установленной Водой, Структура и энергетическая Модель (AWSEM). Исследователи используют AWSEM, чтобы перепроектировать сворачивание белков, структуры которых были захвачены столетним (но очень отнимающие много времени) процесс кристаллографии рентгена.
Другая модель, прямой анализ сцепления (DCA), берет противоположный путь. Это начинается с генетических корней последовательности, чтобы построить карту того, как получающийся белок сворачивается. Только с недавними достижениями в упорядочивающем гене имеет достаточно крупную и растущую библиотеку такой информации, становятся доступными, чтобы проверить эволюцию количественно.«Теперь у нас есть достаточно данных из обеих сторон», сказал Уолайнс. «Мы можем наконец подтвердить, что складная физика, которую мы видим в наших моделях структуры, соответствует трубам из эволюционных моделей».
Исследователи выбрали восемь семейств белков, для которых у них была обе геномной информации (больше чем 4 500 последовательностей каждый) и по крайней мере один структурный пример, чтобы осуществить их анализ с двумя следами. Они использовали DCA, чтобы создать единственную статистическую модель для каждой семьи геномных последовательностей.Ключ – температура выбора, которая объясненный Оначик является абстрактной метрикой, оттянутой из фактического сворачивания белка (высокое) и стеклование (низкие) температуры. «Когда белки сворачиваются, они ищут физическое пространство, но когда белки развиваются, они двигаются через пространство последовательности, где поиск состоит из изменения последовательности аминокислот», сказал он.
«Если температура выбора будет слишком высока в космосе последовательности, поиск даст каждую возможную последовательность. Но большинство из тех не свернуло бы право.
Низкая температура выбора говорит нам, как важное сворачивание было для эволюции».«Если бы температура выбора и складная температура были тем же самым, это сказало бы нам, что белки просто должны быть термодинамически стабильными», сказал Уолайнс. «Но когда температура выбора ниже, чем складная температура, пейзаж на самом деле должен быть направлен».«Если белки развились, чтобы искать подобные трубе последовательности, подпись этой эволюции будет замечена спроектированная на последовательностях, которые мы наблюдаем», сказал Оначик.
Близкое соответствие между данными о последовательности и энергичными исследованиями структуры ясно показывает такую подпись, он сказал, «и важность того, который огромен».«В основном у нас теперь есть два совершенно других источника информации, геномные и физические, которые говорят нам, как сворачивание белка работает», сказал он. Знание, как эволюция сделала это, должно сделать ее намного быстрее для людей, чтобы проектировать белки, «потому что мы можем внести изменение в последовательности и проверить ее эффект на сворачивание очень быстро», сказал он.
«Даже если Вы не полностью решаете определенную проблему проектирования, Вы можете сузить ее туда, где эксперименты становятся намного более практичными», сказал Оначик.«Каждый из этих методов оказался очень полезным и сильным, когда используется в изоляции, и мы только начинаем изучать то, что может быть достигнуто, когда они используются вместе», сказал Николас Шафер, Rice постдокторский исследователь и соавтор. «Я счастлив участвовать в том, что я думаю, будет взрыв исследования и заявлений, сосредоточенных вокруг этих видов идей и методов».