Мутация, вызывающая ломкий X, обнаружена на X-хромосоме.
Синдром ломкой Х-хромосомы, наследственная причина аутизма и умственной отсталости, может иметь последствия даже для носителей расстройства, у которых нет явных симптомов.
Некоторые носители могут испытывать социальный дефицит и более легкие версии когнитивных и поведенческих расстройств, связанных с полномасштабным синдромом ломкой Х-хромосомы. К ним относятся аутистический спектр, дефицит внимания с гиперактивностью, а также расстройства настроения и тревожные расстройства.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи определил потенциальную мишень для лечения хрупких носителей Х-хромосомы. Согласно исследованию 2012 года, проведенному Центрами по контролю и профилактике заболеваний, в эту группу населения входят 1 миллион женщин и 320 000 мужчин в США.
"Полноценный синдром ломкой Х-хромосомы лишает организм способности вырабатывать ключевой белок головного мозга," объяснил Азад Бонни, доктор медицины, доктор философии, профессор нейробиологии Эдисона и заведующий кафедрой анатомии и нейробиологии Медицинской школы. "Напротив, носители мутации производят белок, но производят его значительно меньше, чем люди без мутации. Мы только что определили потенциальный способ повысить уровень этого белка. В конечном итоге это может привести к лечению, чтобы облегчить симптомы носителей."
Результаты появятся в сети 23 апреля в Neuron.
Различие между носителем и наличием полноценной ломкой Х-хромосомы зависит от природы мутации в гене FMR1. Мутация возникает, когда часть генетического кода повторяется ошибочно. Белок, вырабатываемый геном, известен как белок хрупкой умственной отсталости Х-хромосомы.
Если ошибочное повторение генетического кода происходит более 200 раз, это препятствует выработке организмом хрупкого протеина умственной отсталости X и вызывает полномасштабное состояние, которое может нарушить развитие мозга. Это может привести к интеллектуальному дефициту и дефициту внимания, который может быть серьезным, а также к гиперактивности, социальной тревожности и другим проблемам.
У носителей есть версии гена с меньшим количеством ошибочных повторов в гене FMR1, и у них развиваются более тонкие симптомы.
Бонни изучала фермент, известный как Cdh1-APC, когда несколько подсказок предположили, что он может быть связан с хрупким белком X. Он исследует Cdh1-APC из-за его роли в формировании роста и структуры нервных клеток.
"Cdh1-APC связывается с другими белками в головном мозге, чтобы нацелиться на них для динамического удаления, когда их услуги больше не нужны," Бонни сказал. "Мы показали, что способность Cdh1-APC делать это важна для развития и структуры сетей клеток мозга, но нас также интересует, как он влияет на синапсы или связи, в которых нервные клетки взаимодействуют друг с другом."
Он и его коллеги нокаутировали Cdh1-APC у мышей, а затем изучили один хорошо изученный синапс между парой нервных клеток в гиппокампе, структурой мозга, которая важна для обучения и памяти. Они обнаружили, что регулировка процесса передачи сигналов в синапсах была изменена.
"Нервные клетки используют явление, называемое пластичностью, для кодирования памяти, изменяя легкость, с которой они посылают сигналы друг другу," он сказал. "Одна из форм пластичности называется длительной депрессией. В синапсе, который мы изучали в гиппокампе, эта форма пластичности была отключена, когда мы выбили Cdh1-APC."
Потеря хрупкого X-белка умственной отсталости также связана с изменениями в форме пластичности, которые называются долговременной депрессией. Он связан таким образом, что предполагает, что Cdh1-APC может действовать на ломкий Х-белок умственной отсталости. Основываясь на этой и других подсказках, Бонни идентифицировал сегмент в хрупком белке X, где связывается Cdh1-APC, и помечает его для деградации. Он и его коллеги показали в экспериментах на клетках и в мозге мыши, что два белка взаимодействуют таким образом.
"Если мы сможем найти способ заблокировать взаимодействие между Cdh1-APC и хрупким белком умственной отсталости X или заблокировать способность Cdh1-APC вызывать деградацию белка, это должно сделать больше хрупкого белка X доступным в мозгу. и уменьшить некоторые симптомы, с которыми сталкиваются носители этого расстройства," он сказал.