Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета начали первое клиническое испытание фазы I с участием людей для оценки безопасности и эффективности генной терапии для доставки ключевого белка в мозг людей с болезнью Альцгеймера (БА) или легкой степенью Когнитивное нарушение (MCI), состояние, которое часто предшествует полномасштабной деменции.
Белок, называемый нейротрофическим фактором мозга или BDNF, является частью семейства факторов роста, обнаруженных в головном мозге и центральной нервной системе, которые поддерживают выживание существующих нейронов и способствуют росту и дифференцировке новых нейронов и синапсов. BDNF особенно важен в областях мозга, подверженных дегенерации при БА.
В предыдущем опубликованном исследовании главный исследователь Марк Тушинский, MD, Ph.D., профессор нейробиологии и директор Института трансляционной нейробиологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и его коллеги описали предотвращение и обращение вспять дегенерации и гибели клеток мозга на животных моделях.
"Мы обнаружили, что доставка BDNF в ту часть мозга, которая наиболее рано поражена болезнью Альцгеймера – энторинальную кору и гиппокамп, – способна обратить вспять потерю связей и защитить от продолжающейся дегенерации клеток," сказал Тушинский. "Эти преимущества наблюдались у старых крыс, старых обезьян и амилоидных мышей."
Амилоидные мыши созданы с помощью генной инженерии, чтобы унаследовать мутацию в гене, кодирующем белок-предшественник амилоида, и в результате у них развиваются амилоидные бляшки – агрегаты неправильно свернутых белков в головном мозге, которые считаются отличительной чертой AD.
BDNF обычно вырабатывается на протяжении всей жизни в энторинальной коре головного мозга, важном центре памяти в головном мозге и в одном из первых мест, где эффекты AD обычно проявляются в форме кратковременной потери памяти. У людей с БА снижен уровень BDNF.
Но с BDNF нелегко работать. Это большая молекула, которая не может проходить через гематоэнцефалический барьер. В результате исследователи будут использовать генную терапию, в которой безвредный аденоассоциированный вирус (AAV2) модифицируется для переноса гена BDNF и вводится непосредственно в целевые области мозга, где, как надеются исследователи, он будет стимулировать производство терапевтического BDNF в соседних клетках.
Инъекции точно контролируются, чтобы ограничить воздействие окружающих дегенерирующих нейронов, поскольку свободно циркулирующий BDNF может вызывать побочные эффекты, такие как судороги.
В трехлетнем испытании будет набрано 12 участников с диагностированной AD или MCI для получения лечения AAV2-BDNF, а еще 12 человек будут выполнять функции сравнительного контроля в течение этого периода.
Это первая оценка безопасности и эффективности AAV2-BDNF у людей. Предыдущее испытание генной терапии с 2001 по 2012 год с использованием AAV2 и другого белка, называемого фактором роста нервов (NGF), обнаружило усиленный рост, разрастание аксонов и активацию функциональных маркеров в головном мозге участников.
"Испытание генной терапии BDNF при БА представляет собой прогресс по сравнению с более ранним испытанием NGF," сказал Тушинский. "BDNF является более мощным фактором роста, чем NGF, для нервных цепей, которые дегенерируют при БА. Кроме того, новые методы доставки BDNF будут более эффективно доставлять и распределять его в энторинальной коре и гиппокампе."
Несмотря на миллиарды долларов инвестиций в исследования и десятилетия усилий, существует только два симптоматических метода лечения БА. Не существует лекарства или одобренного способа замедлить или остановить прогрессирование неврологического расстройства, от которого страдают более 5 миллионов американцев и которое является шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах.
Продолжаются многочисленные клинические испытания для оценки фармацевтических средств. Тушинский сказал, что генная терапия, которая дебютировала в 1980 году и была протестирована на множестве заболеваний и состояний, представляет собой другой подход к болезни, который требует новых взглядов на болезнь и новых попыток лечения.
"Мы надеемся развить недавние успехи генной терапии при других заболеваниях, включая прорыв в лечении врожденной слабости у младенцев (спинальная мышечная атрофия) и слепоты (наследственная оптическая невропатия Лебера, форма пигментного ретинита)," Тушинский сказал.
"В отличие от других разрабатываемых в настоящее время методов лечения БА, генная терапия BDNF может восстанавливать мозговые цепи, замедлять потерю клеток и стимулировать клеточную функцию. Мы с нетерпением ждем возможности наблюдать эффекты этой новой попытки у пациентов с AD и MCI."