Потенциальная новая цель лечения болезни Альцгеймера

Как и амилоидная бляшка, генетический вариант APOE4 долгое время ассоциировался с болезнью Альцгеймера, но до сих пор мало что известно о роли, которую ген играет в процессе болезни.

Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, не только проливает свет на то, как этот ген может спровоцировать каскад патологий, способствующих развитию болезни Альцгеймера, но также предлагает новую цель лечения, которая может помочь людям, несущим ген APOE4, на ранних и поздних стадиях. болезни. Исследователи из Медицинской школы Кека при USC обнаружили, что APOE4 связан с активацией воспалительного белка, который вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера, который защищает мозг.

Это исследование основано на недавнем исследовании USC, которое показало, что APOE4 вызывает утечки через гематоэнцефалический барьер у людей, что позволяет токсичным веществам из кровотока в мозг, повреждая клетки мозга и нарушая когнитивные функции. Этот процесс вызывает проблемы с памятью у пациентов, независимо от того, проявляет ли их мозг признаки амилоида-β, пептида липких бляшек, считающегося признаком болезни.

Последние результаты также предполагают новое потенциальное лечение для замедления или предотвращения снижения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, у пациентов с геном APOE4, независимо от патологии амилоида-β.

"Мы также сосредоточены на терапевтических целях в кровеносных сосудах, которые могут принести инновационные методы лечения людям, страдающим болезнью Альцгеймера, как на ранних, так и на поздних стадиях болезни. Текущие результаты на моделях мышей могут быть особенно многообещающими для лечения поздней стадии заболевания при наличии развитой патологии амилоида-β," сказал Берислав Злокович, MD, Ph.D., директор Нейрогенетического института Зилха Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии.

Роль APOE4, перицитов и циклофилина А в болезни Альцгеймера

Было показано, что APOE4 ускоряет разрушение гематоэнцефалического барьера за счет повреждения перицитов, слоя клеток, которые укрепляют и защищают капилляры головного мозга, составляющие гематоэнцефалический барьер. Этот распад также связан с более высокими уровнями циклофилина А, провоспалительного белка, в сосудах головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера с геном APOE4.

В этом исследовании исследователи USC сосредоточили внимание на циклофилине А у мышей с геном APOE4, который несет высокий риск болезни Альцгеймера, и мышей с геном APOE3, который несет средний риск болезни Альцгеймера. Циклофилин А содержится в перицитах и ​​контролирует, насколько сильны кровеносные сосуды в поддержании целостности гематоэнцефалического барьера. У мышей APOE4 исследователи обнаружили, что циклофилин А вызывает активацию фермента, разрушающего кровеносные сосуды гематоэнцефалического барьера – матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9). Этого не произошло у мышей с геном APOE3.

Затем исследователи попытались лечить мышей APOE4 ингибитором, подавляющим циклофилин А. Ингибитор не только улучшал целостность гематоэнцефалического барьера у мышей APOE4, но также предотвращал развитие дальнейшей потери нейронов и поведенческих дефицитов. Исследователи отметили, что мыши APOE4, получавшие ингибитор, не проявляли поведенческих дефицитов во время повседневной активности. Это говорит о том, что лечение, направленное на этот путь, может также замедлить прогрессирование сосудистых и нейродегенеративных расстройств у людей с болезнью Альцгеймера, у которых есть ген APOE4.

"До сих пор было мало надежды на тех, кто находится на поздней стадии заболевания, что очень тяжело для пациентов и их близких," сказал Злокович. "Мы рады продолжить изучение потенциала, который вмешательства, направленные на восстановление гематоэнцефалического барьера и прочности кровеносных сосудов, независимо от патологии амилоида, могут иметь для замедления или остановки нейродегенерации и когнитивного спада при запущенной болезни Альцгеймера."

Ингибитор, используемый в этом исследовании для подавления циклофилина A, Debio-025, применялся на людях для лечения гепатита C, что позволяет предположить, что это может быть потенциальным средством лечения когнитивных нарушений у носителей APOE4, которые проявляют активность пути циклофилина A-MMP9 на ранних стадиях или поздние стадии болезни.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *