Мы складываем вещи в контейнер, чтобы они были в порядке и были в безопасности. В клетках ядро выполняет аналогичную роль: сохраняет ДНК защищенной и неповрежденной внутри обволакивающей мембраны. Но новое исследование ученых Института Солка, подробно описанное в выпуске журнала Genes от 2 ноября & Разработка показывает, что этот клеточный контейнер воздействует на свое содержимое, влияя на экспрессию генов.
"Наши исследования показывают, что ядерная мембрана – это не пассивная оболочка, как думали многие биологи, а активная регуляторная структура," – говорит профессор Солка Мартин Хетцер, который также является председателем фонда Джесси и Кэрил Филипс. "Он не только взаимодействует с частями генома, чтобы управлять экспрессией генов, но также может способствовать процессам болезни, когда компоненты неисправны."
Используя набор технологий молекулярной биологии, команда Солка обнаружила, что два белка, которые находятся в ядерной оболочке, вместе с мембранными комплексами, которые они образуют, активно связываются с участками ДНК, чтобы вызвать экспрессию ключевых генов. Лучшее понимание этих функций более высокого уровня может дать представление о заболеваниях, которые, по-видимому, связаны с дисфункциональными компонентами ядерной мембраны, такими как лейкемия, болезни сердца и нарушения старения.
Исторически считалось, что основная цель ядерной мембраны состоит в том, чтобы физически отделить содержимое ядра от остальной части клетки. Комплексы не менее тридцати различных белков, называемых нуклеопоринами, образуют шлюзы (поры) в мембране, контролируя то, что входит или выходит. Но, как показывает работа лаборатории Hetzer по нуклеопоринам, эти комплексы ядерных пор (NPC), помимо того, что являются простыми воротами в ядро, оказывают удивительное регулирующее воздействие на ДНК внутри.
"Открытие того, что ключевые регуляторные области генома на самом деле расположены в ядерных порах, было очень неожиданным," говорит Аркаитц Ибарра, научный сотрудник Солка и первый автор статьи. "И что еще более важно, белки ядерных пор имеют решающее значение для функционирования этих участков генома."
Интересуясь всеми областями ДНК, с которыми потенциально могут взаимодействовать нуклеопорины, команда обратилась к линии клеток рака костей человека. Ученые использовали метод молекулярной биологии под названием DamID, чтобы определить, где два нуклеопорина, Nup153 и Nup93, вступили в контакт с геномом. Затем они использовали несколько других методов секвенирования, чтобы понять, какие гены были затронуты в этих регионах и как.
Команда Солка обнаружила, что Nup153 и Nup93 взаимодействуют с участками генома, называемыми суперэнхансерами, которые, как известно, помогают определять идентичность клеток. Поскольку каждая клетка в нашем организме имеет одинаковую ДНК, мышечная клетка отличается от клетки печени или нервной клетки, так это то, какие конкретные гены включаются или экспрессируются в этой клетке. В исследовании Salk было обнаружено, что присутствие Nup153 и Nup93 регулирует экспрессию генов, управляемых суперэнхансерами, и эксперименты, в которых подавление любого белка приводили к аномальной экспрессии генов в этих областях. Дальнейшие эксперименты с клеточной линией рака легких подтвердили результаты линии рака костей: было обнаружено, что нуклеопорины в NPC взаимодействуют с несколькими суперинхансерными областями, чтобы управлять экспрессией генов, в то время как эксперименты, которые изменяли белки NPC, сделали экспрессию связанных генов ошибочной, хотя белки по-прежнему выполняли свою основную роль в качестве привратников в клеточной мембране.
"Было невероятно обнаружить, что мы можем возмущать белки, не влияя на их роль шлюза, но при этом экспрессия близлежащих генов все равно идет не так," говорит Ибарра.
Результаты подтверждают другие исследования, указывающие на то, что проблемы с ядерной мембраной играют роль в сердечных заболеваниях, лейкемии и прогерии, редком синдроме преждевременного старения.
"Люди думали, что ядерная мембрана – это просто защитный барьер, что, возможно, является причиной, по которой она вообще возникла. Но есть еще много нормативных уровней, которые мы не понимаем. И это такая важная область, потому что до сих пор каждый мембранный белок, который был изучен и оказался мутированным или неправильно локализованным, кажется, вызывает заболевание человека," говорит Hetzer.