Ученые исключили ключевую особенность болезни Альцгеймера в модели на животных

Исследование, проведенное исследователями из Юго-Западного университета, показало, что изменение биохимии частей клеток головного мозга устраняет образование бета-амилоидных бляшек на мышиной модели болезни Альцгеймера. Открытие, опубликованное в eLife, может в конечном итоге привести к лечению, предотвращающему нарушение памяти у людей.

"Мы предполагаем, что лекарства, которые действуют на тот же белок, который мы подавляли у этих мышей, могут когда-нибудь сыграть такую ​​же роль при болезни Альцгеймера, как статины при сердечных заболеваниях, помогая предотвратить развитие этого состояния," сказал Иоахим Герц, M.D., Профессор молекулярной генетики, неврологии и нейробиологии в UTSW. Герц руководил исследованием, а аспирантка Конни Вонг была соавтором.

Почти 6 миллионов американцев страдают болезнью Альцгеймера, у подавляющего большинства из них развивается поздняя форма, которая возникает после 65 лет. Болезнь Альцгеймера характеризуется наличием в клетках головного мозга внеклеточных бляшек, состоящих из белка, называемого бета-амилоидом, и внутриклеточных клубков, состоящих из аномальной формы белка, называемого тау. Хотя причины заболевания четко не определены, ученым давно известно, что наиболее значительным генетическим фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера является аполипопротеин E4 (ApoE4), один из трех вариантов белка, участвующего в метаболизме жиров у млекопитающих. У людей наличие варианта ApoE4 снижает средний возраст начала болезни Альцгеймера на несколько лет по сравнению с наиболее распространенным вариантом ApoE3, в то время как более редкий вариант ApoE2, по-видимому, оказывает защитное действие против этого заболевания.

Вонг объяснил, что три версии ApoE очень похожи по структуре: по сравнению с ApoE2, ApoE3 содержит одну аминокислотную замену, в результате чего этот белок имеет более положительный заряд. Вариант ApoE4 содержит две аминокислотные замены, что приводит к наивысшему положительному заряду из трех форм белка ApoE. Механизм, с помощью которого эти различия влияют на риск болезни Альцгеймера с поздним началом, неизвестен.

В своем новом исследовании Герц, Вонг и их коллеги сосредоточились на ранних эндосомах, органеллах, ответственных за сортировку белков, их переработку для повторного использования или транспортировку их через внутреннюю часть клетки на свалки клеточного мусора, называемые лизосомами. Предыдущие исследования показали, что ранние эндосомы увеличены у людей и животных с ApoE4 по сравнению с теми, кто несли два других варианта ApoE.

Используя генетически модифицированных мышей, которые моделируют болезнь Альцгеймера и производят человеческие формы ApoE4 и бета-амилоид, исследователи показали, что положительные заряды на ApoE4 заставляли этот белок скапливаться внутри ранних эндосом, потому что заряд ApoE4 соответствует заряду окружающей среды внутри эндосом. Это слипание не позволяет органеллам продолжать свой путь через клетку, чтобы транспортировать, перерабатывать или помогать избавляться от других белков, включая бета-амилоид.

Однако, когда исследователи использовали генетический метод для отключения гена NHE6 в клетках мозга, они обнаружили, что отрицательные эффекты ApoE4 были устранены, и белок беспрепятственно переносился через клетку. NHE6 производит белок, который действует как регулятор pH для эндосом, обменивая кислые протоны на ионы натрия. Когда исследователи отключили ген NHE6, удалив его белок из клетки, ранние эндосомы быстро стали более кислыми, и это биохимическое изменение, казалось, предотвратило агрегацию бета-амилоида. 

"Ингибирование NHE6 дает тот же защитный эффект, что и ApoE2, эффект, который, как мы надеемся, в конечном итоге может быть воспроизведен с помощью фармацевтических препаратов," Вонг сказал.

Команда планирует продолжить изучение этого механизма и способов ингибирования NHE6 в будущих исследованиях.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *