Команда от Онкологического центра МД Андерсона Техасского университета описывает на этой неделе в журнале Nature ряд преклинических экспериментов, используя полученные пациентами ксенотрансплантаты опухоли (PDXs) и модели мыши, которые указывают на потенциальные лечения пациентов с быстро прогрессирующей и стойкой подгруппой опухолевых клеток.«Клетки рака поджелудочной железы характеризуются замечательной пластичностью, клеточные изменения, которые делают эту зловредность настолько трудной рассматривать», сказал первый автор Джиэнникола Геновезе, Доктор медицины, преподаватель в Геномной Медицине.Genovese и коллеги нашли в подмножестве опухолевых клеток, после того, как оригинальный опухолеродный водитель исчезает, истощение гена под названием результаты SMARCB1 в клеточном изменении мезенхимального статуса, мобильного и агрессивного государства клетки.
Команда также нашла уязвимость для мезенхимальных клеток: они чрезмерно уверены в ускоренном производстве белка, чтобы удовлетворить увеличенные метаболические потребности.«Запрещение proteostasis в сочетании со стандартом химиотерапии ухода было очень эффективным при убийстве этого самого агрессивного поднаселения рака поджелудочной железы», сказал Геновезе.
Определите, поймите опухолевые клетки, чтобы убить ихЭто принудило команду смотреть на препарат под названием AUY922, ингибитор белка теплового шока 90, который блокирует proteostasis – создание, сворачивание, распределение и ухудшение белков. И как единственный агент и объединенный с химиотерапией gemcitabine, AUY922 увеличил долю ответивших и удлинил выживание мышей, опухоли которых искренне резюмировали главные особенности человеческого рака поджелудочной железы.Ключевая проблема в лечении рака происходит от молекулярной и геномной изменчивости опухолевых клеток, которая вызывает функциональные различия через клетки, которые могут питать сопротивление лечению.
«Мы работаем, чтобы анализировать население клетки в опухолях, чтобы попытаться понять функциональные слабые места каждого, затем запланировать более рациональные комбинаторные подходы лечения», сказал Джулио Драетта, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель Геномной Медицины и директор Института МД Андерсона Прикладной Науки Рака.Draetta, который является соответствующим автором статьи, отметил, что идентификация поднаселения агрессивных клеток и установление их уязвимости для proteostasis ингибиторов позволяют матч лечения к определенному типу клетки. «Это действительно функционально определено, персонализированная медицина».
Путь к мезенхимальному статусуЧтобы определить и изучить воздействие пластичности клетки рака поджелудочной железы, команда установила экспериментальный подход, чтобы изолировать и характеризовать единственных клонов клетки, названных «беглецами», которые спонтанно приобретают злостные особенности. Они определили два главного поднаселения, одно сохраняющее более простое эпителиальное дифференцирование, показывающие мезенхимальные особенности.Профилирование двух типов населения беглеца показало, что мезенхимальные клоны характеризуются исчезновением передачи сигналов KRAS, общим водителем рака поджелудочной железы и неправильной активацией эпигенетических программ, отрегулированных фактором модернизации хроматина SMARCB1.
Понизьте SMARCB1, более короткую жизньЧтобы исследовать клиническую уместность этих результатов, исследователи проанализировали хирургическим путем удаленные опухоли от 134 пациентов и определили подмножество пациентов, опухоли которых показали низкие уровни SMARCB1, независимости от передачи сигналов KRAS и у кого был мрачный прогноз.Последующие эксперименты, удаляющие ген SMARCB1 в моделях мыши, привели к быстрому расширению мезенхимального поднаселения с сильным ростом и метастатическими особенностями. Восстановление SMARCB1 заставили мезенхимальные клетки возвращаться к менее агрессивному эпителиальному типу, установление SMARCB1 как привратник эпителиальной идентичности.
Исследователи также нашли, что SMARCB1-несовершенные клетки увеличили ставки синтеза белка и активацию многих связанных с белком путей ответа напряжения. Они также нашли, что выражение онкогена MYC требуется, чтобы поддерживать мезенхимальное государство в SMARCB1-несовершенных клетках.
Чтобы проверить связь ответа напряжения, они удалили решающий ген ответа напряжения, который привел к регрессу опухоли и продлил выживание у мышей.Эти результаты привели к экспериментам с ингибитором HSP90 AUY922, который вызвал смерть опухолевой клетки и препятствовал росту в SMARCB1-несовершенных мышах, но оказал ограниченное влияние на мышей с неповрежденным SMARCB1. Комбинация с gemcitabine расширила выживание у мышей, пересаженных с полученными пациентами ксенотрансплантатами.
Охота на механизмы изменения клетки«Эта работа представляет первый шаг серьезного усилия, чтобы понять механизмы, позволяющие злокачественные клетки угнать определенные генные программы, чтобы приспособиться, чтобы подчеркнуть и выжить», сказал Геновезе. «Сегодня у нас есть подробная карта генетического пейзажа ведущее инициирование рака и прогрессия, но наше знание эпигенетических, метаболических и молекулярных программ, совещающихся на клетках опухолей способность изменить государство, все еще неуловимо».Команда разрабатывает новые технологические инструменты, чтобы анализировать те механизмы подробно и также сотрудничает с Институтом Прикладной Науки Рака, чтобы перевести ее результаты, проектируя скроенные клинические испытания, чтобы эксплуатировать слабые места тех очень агрессивных мезенхимальных клеток.