Ген SPOP мутирует до 15 процентов всех случаев рака простаты, что делает его одним из наиболее мутировавших генов этого заболевания. Однако, когда ген функционирует должным образом, он действует как супрессор опухоли. Несмотря на то, что известно о SPOP, ученые не смогли точно определить, как этот ген может остановить прогрессирование болезни.
Теперь новое исследование Института Вистар обнаружило, как SPOP может останавливать опухоли, вызывая старение, состояние стабильной остановки клеточного цикла, что означает, что клетки перестали делиться и расти. Благодаря этой новой информации ученые смогут разработать терапевтические стратегии, которые могут остановить рак, вызванный этими мутированными генами, которые способны обходить старение.
Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Cell Reports.
В статье, опубликованной в 2012 году, большое исследование проанализировало мутации в опухолях рака простаты и обнаружило, что ген SPOP был наиболее часто мутированным среди генов, идентифицированных в этой когорте, что позволяет предположить, что опухоли, демонстрирующие мутацию SPOP, могут быть охарактеризованы как конкретный подтип болезнь. Дальнейшие исследования обнаружили несколько белков, которые взаимодействуют с SPOP, но эта информация все еще не могла объяснить, как именно SPOP способен подавлять опухоли.
"Поскольку эта мутация так часто встречается при раке простаты, понимание того, как она действует как супрессор опухолей, обычно помогает нам определить, почему мутированная версия вызывает рак," сказал Hengrui Zhu, Ph.D., первый автор исследования и докторант лаборатории Руган Чжан, Ph.D., доцент программы Wistar по экспрессии и регуляции генов. "Наше исследование показывает, как SPOP не только способен вызывать старение, но и как мутированный SPOP способен обходить старение."
Лаборатория Чжана начала разгадывать эту загадку, выясняя, существует ли связь между SPOP и старением. Действительно, они смогли показать, что SPOP был обнаружен в более высоких концентрациях в стареющих клетках. Затем они сравнили образцы SPOP дикого типа (не мутировавшие) с их мутировавшими аналогами, которые были связаны с раком. Образцы SPOP дикого типа демонстрировали стареющее поведение, в то время как их мутанты, связанные с раком, были нарушены в их способности вызывать старение.
В этом исследовании исследовательская группа напрямую связала такое поведение SPOP с ферментом под названием SENP7. Функция SENP7 не совсем ясна, но это исследование показало, насколько он важен для SPOP. Когда SPOP не мутирует, SENP7 остается под контролем, а стареющие клетки способны сдерживать активность рака. Чтобы проверить, что происходит, когда SPOP не работает должным образом, исследователи инактивировали ген и наблюдали, как он влияет на SENP7. Они обнаружили, что уровни SENP7 увеличиваются настолько, что клетки могут преодолевать старение и становиться злокачественными. Примечательно, что при подавлении активности SENP7 клетки рака простаты проявляли стареющее поведение и перестали расти, что позволяет предположить, что SENP7 может быть важной терапевтической мишенью.
"Эти результаты дают нам основания полагать, что мы сможем разработать более эффективные стратегии лечения рака простаты с мутацией SPOP," сказал Чжан, ведущий автор исследования. "Пациенты с мутированным SPOP могут быть менее чувствительны к лечению, вызывающему старение, что может помочь им избежать ненужного лечения и позволить врачам применять альтернативные стратегии лечения. Аналогичным образом, прямое ингибирование SENP7 в сочетании с другими целевыми методами лечения рака простаты может обеспечить синергетический эффект."