Исследователи смогли мобилизовать естественные стволовые клетки мозга, чтобы восполнить тип нейронов, потерянных при болезни Хантингтона. В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Cell Stem Cell, ученые смогли запустить производство новых нейронов у мышей с этим заболеванием и показать, что новые клетки успешно интегрировались в существующие нейронные сети мозга, значительно увеличивая выживаемость. обработанных мышей.
"Это исследование демонстрирует осуществимость совершенно новой концепции лечения болезни Хантингтона путем привлечения эндогенных нервных стволовых клеток мозга для регенерации клеток, утраченных в результате болезни," сказал невролог Стив Голдман, медицинский центр Университета Рочестера (URMC),.D., Ph.D., содиректор Рочестерского центра трансляционной нейромедицины.
Болезнь Хантингтона – это наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей определенного типа клеток, называемого средним шиповидным нейроном, клетки, которая имеет решающее значение для моторного контроля. Заболевание, которым страдают около 30 000 человек в США.S., приводит к непроизвольным движениям, проблемам с координацией и, в конечном итоге, к снижению когнитивных функций и депрессии. В настоящее время нет способа замедлить или изменить это смертельное заболевание.
Для Голдмана идея, лежащая в основе его стратегии лечения болезни, возникла из его многолетних исследований нейропластичности канареек. Певчие птицы, такие как канарейки, заинтриговали биологов своей уникальной в животном мире способностью откладывать новые нейроны во взрослом мозге. Этот процесс, называемый нейрогенезом взрослых, был впервые обнаружен Голдманом и Фернандо Ноттебомом из Университета Рокфеллера в начале 1980-х годов, когда они оба осознали, что при изучении новых песен новые нейроны добавлялись в области мозга птицы, отвечающие за голосовой контроль.
"Наша работа с канарейками, по сути, предоставила нам информацию, необходимую для понимания того, как добавлять новые нейроны в ткань мозга взрослого человека," сказал Голдман. "Узнав, как это происходит у птиц, мы приступили к воспроизведению этого процесса в мозге взрослых млекопитающих."
Люди уже обладают способностью создавать новые нейроны. Лаборатория Голдмана продемонстрировала в 1990-х годах, что множество нейрональных клеток-предшественников существует в слизистой оболочке желудочков, структур, обнаруженных в ядре человеческого мозга. На раннем этапе развития эти клетки активно продуцируют нейроны. Однако вскоре после рождения нервные стволовые клетки перестают генерировать нейроны и вместо этого производят глию, семейство поддерживающих клеток, которые пронизывают центральную нервную систему. Некоторые части человеческого мозга продолжают производить нейроны и во взрослой жизни, наиболее ярким примером является гиппокамп, где формируются и хранятся воспоминания. Но в полосатом теле, области мозга, пораженной болезнью Хантингтона, эта способность ограничена "выключен" в зрелом возрасте.
Голдман и его команда потратили последнее десятилетие, пытаясь разгадать точную химическую сигнализацию, отвечающую за инструктирование нервных стволовых клеток, когда создавать нейроны, а когда – клетки глии. Одна из наиболее важных подсказок пришла непосредственно из более раннего исследования канареек. В той части мозга птицы, где были получены новые песни и добавлены нейроны, ученые наблюдали регулируемую экспрессию белка, называемого нейротрофическим фактором мозга, или BDNF. Когда производство этого белка запускается, местные нервные стволовые клетки получают команду производить нейроны.
В то же время ученые также поняли, что им нужно одновременно подавлять предвзятость этих стволовых клеток для производства глии. Они обнаружили, что когда BDNF был объединен с другой молекулой, называемой noggin – белком, который ингибирует химический путь, который диктует создание глиальных клеток, – они могут успешно переключить молекулярный механизм стволовых клеток на производство нейронов.
Следующая проблема заключалась в том, как доставить эти два белка – BDNF и noggin – точно и устойчиво в область мозга, вовлеченную в болезнь Хантингтона. Для этого они объединились с учеными из Университета Айовы, чтобы модифицировать вирусный терапевтический ген, называемый аденоассоциированным вирусом, чтобы доставить необходимые молекулярные инструкции к нервным стволовым клеткам.
Вирус инфицировал клетки-мишени в мозге мышей с болезнью Хантингтона и вызвал устойчивую сверхэкспрессию как BDNF, так и noggin. Это, в свою очередь, активировало соседние нервные стволовые клетки, которые начали продуцировать двигательные нейроны со средними шипами. Новые нейроны непрерывно генерировались и мигрировали в полосатое тело, область мозга, пораженную болезнью Хантингтона, где они затем интегрировались в существующие нейронные сети.
Исследователи смогли значительно продлить выживаемость обработанных мышей, в некоторых случаях удвоив их ожидаемую продолжительность жизни. Исследователи также разработали способ пометить новые нейроны и обнаружили, что клетки расширяют волокна до удаленных целей в мозгу и устанавливают электрическую связь.
Установив способность генерировать новые замещающие нейроны в мышиных моделях болезни Хантингтона, исследователи также продемонстрировали, что они могут воспроизвести этот метод в мозге нормальных беличьих обезьян, что приближает исследования к испытаниям на людях.
"Устойчивая доставка BDNF и noggin в мозг взрослого человека была четко связана как с усилением нейрогенеза, так и с замедлением прогрессирования заболевания," сказал Голдман. "Мы полагаем, что наши данные предполагают выполнимость этого процесса как жизнеспособной терапевтической стратегии при болезни Хантингтона."