В большинстве тканей тела специализированным иммунным клеткам поручено поглощать миллиарды мертвых клеток, которые образуются каждый день. Когда эти мусоропроводы не выполняют свою работу, мертвые клетки и их отходы быстро накапливаются, разрушая здоровые ткани и приводя к аутоиммунным заболеваниям, таким как волчанка и ревматоидный артрит.
Теперь ученые из Солка обнаружили, как два критических рецептора на этих поедающих мусор клетках идентифицируют и поглощают мертвые клетки в очень разных средах, как подробно описано сегодня в журнале Nature Immunology.
"Чтобы воздействовать на эти рецепторы в качестве лечения аутоиммунных заболеваний и рака, важно точно знать, какой рецептор и что делает. И это открытие говорит нам, что," – говорит старший автор работы Грег Лемке, профессор молекулярной нейробиологии Солка и заведующий кафедрой Франсуазы Жило-Солк.
Утилизирующие мусор клетки, известные как макрофаги, имеют на своей поверхности ряд рецепторов, два из которых, называемые Mer и Axl, отвечают за распознавание мертвых клеток в нормальных и воспаленных средах соответственно. Мер действует как "устойчивый, как она идет" рецептор, ежедневно очищающий от мертвых клеток здоровых тканей. Аксель, напротив, действует как "все руки на палубе" рецептор, запускающий макрофаги в воспалительные процессы, возникающие в результате инфекции или травмы ткани. В этих воспаленных средах гораздо больше мертвых клеток.
"Мы думали, что Эксл и Мер выполняли одну и ту же работу, и они оба: они оба распознают так называемый сигнал “ съешь меня ”, отображаемый на поверхности мертвых клеток. Но оказывается, что они работают в очень разных настройках," говорит Лемке, чья лаборатория впервые открыла два рецептора, которые вместе с третьим составляют семейство ТАМ, два десятилетия назад. Лемке и его коллеги первоначально исследовали роль рецепторов ТАМ в головном мозге, но заметили, что отсутствие этих рецепторов оказывает драматическое влияние на иммунную систему, включая развитие аутоиммунных заболеваний. С тех пор рецепторы становятся все более актуальным для исследований рака и аутоиммунных заболеваний, и предыдущие исследования показали, что эти три рецептора важны в других областях, включая кишечник, репродуктивные органы и зрение.
"Этот фокус фундаментальных исследований позволил нам открыть совершенно новый аспект иммунной регуляции, о котором никто, в том числе иммунолог, не знал раньше," добавляет Лемке.
В новой работе исследователи обнаружили несколько важных различий между Акселем и Мером. Например, рецепторы используют разные молекулы, называемые лигандами, для активации: Axl имеет единственный такой лиганд и после взаимодействия быстро отщепляется от поверхности макрофага. Уровни свободно плавающего Axl в крови оказались точным общим биомаркером воспаления, быстро обнаруживающимся в кровообращении после травмы ткани или травмы.
"Мы сравнили поведение и регуляцию рецепторов, и результаты были очень поразительными," говорит первый автор Анна Загурска. "В ответ на множество различных провоспалительных стимулов, Axl активировался, а Mer – нет. Напротив, иммуносупрессивные кортикостероиды, которые широко используются для подавления воспаления у людей, активировали Mer и подавляли Axl. Эти различия были нашей отправной точкой в исследовании."
Затем исследователи более подробно изучают активность каждого рецептора. Команда обнаружила, что эти рецепторы необычны тем, что они имеют трехступенчатую процедуру связывания, тогда как большинство клеточных рецепторов связываются за один этап. Изучение и понимание этого процесса поможет разработать более целенаправленную терапию рака и других заболеваний, при которых, как считается, действуют рецепторы.