Ученые зафиксировали генетический фактор риска болезни Альцгеймера в клетках мозга человека

Используя клетки человеческого мозга, ученые из Института Гладстона обнаружили причину – и потенциальное решение – основного генетического фактора риска болезни Альцгеймера, гена под названием apoE4.

Наличие одной копии гена apoE4 более чем в два раза увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера у человека, а наличие двух копий гена увеличивает риск в 12 раз по сравнению с наиболее распространенной версией гена apoE3.

Ген apoE4 создает одноименный белок. Белок апоЕ4 отличается от белка апоЕ3 только в одном пункте, но этого единственного изменения достаточно, чтобы изменить его основную структуру и, следовательно, его функцию. Ученым неясно, почему апоЕ4 наносит гораздо больший ущерб клеткам мозга, чем другие версии белка.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, исследователи показали, как апоЕ4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в клетках мозга человека. Более того, они смогли стереть ущерб, причиненный апоЕ4, заменив его с помощью небольшой молекулы на безвредную апоЕ3-подобную версию.

Лучшая модель

Большинство исследований болезни Альцгеймера и разработки лекарств проводится на мышиных моделях болезни. Однако череда неудач клинических испытаний побудила ученых обратиться к другим моделям.

"За последние 10 лет разработка лекарств от болезни Альцгеймера в значительной степени разочаровала," говорит ведущий автор Ядун Хуанг, доктор медицинских наук, старший исследователь и директор Центра переводческого развития в Гладстоне. "Многие препараты прекрасно работают на мышиной модели, но пока все они не прошли клинические испытания. Одна из проблем в этой области заключалась в том, насколько плохо эти мышиные модели действительно имитируют болезнь человека."

Вместо этого Хуанг решил использовать человеческие клетки для моделирования болезни и тестирования новых лекарств. Благодаря технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток его команда впервые смогла изучить влияние апоЕ4 на клетки мозга человека. Для этого исследователи создали нейроны из клеток кожи, подаренных пациентами с болезнью Альцгеймера с двумя копиями гена apoE4, а также от здоровых людей, у которых было две копии гена apoE3.

Исследователи подтвердили, что в нейронах человека деформированный белок apoE4 не может функционировать должным образом и расщепляется в клетках на вызывающие болезнь фрагменты. Этот процесс приводит к ряду проблем, обычно обнаруживаемых при болезни Альцгеймера, включая накопление тау-белка и амилоидных пептидов.

Примечательно, что присутствие апоЕ4 не изменяет выработку бета-амилоида в нейронах мыши. Но в клетках человека ученые заметили, что апоЕ4 очень четко влияет на увеличение продукции бета-амилоида, что подчеркивает видовые различия в том, как апоЕ4 контролирует метаболизм бета-амилоида.

"Существует важное различие между видами во влиянии апоЕ4 на бета-амилоид," говорит Chengzhong Wang, доктор философии, первый автор статьи и бывший научный сотрудник Gladstone. "Повышенная продукция бета-амилоида не наблюдается в нейронах мышей и потенциально может объяснить некоторые расхождения между мышами и людьми в отношении эффективности лекарств. Это будет очень важная информация для разработки лекарств в будущем."

Устранение токсичного белка

После того, как ученые подтвердили, что апоЕ4 действительно вызывает повреждение человеческих клеток, связанное с болезнью Альцгеймера, остался ключевой вопрос: как присутствие апоЕ4 приводит к повреждению клеток? Приводит ли присутствие апоЕ4 к потере нормальной функции апоЕ3, или же добавление апоЕ4 вызывает токсические эффекты??

"Ответить на этот вопрос принципиально важно, потому что он меняет то, как вы относитесь к проблеме," объясняет Хуанг, который также является профессором неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "Если повреждение вызвано потерей функции белка, вам следует увеличить уровень белка, чтобы дополнить эти функции. Но если накопление белка приводит к токсической функции, вы хотите снизить производство белка, чтобы заблокировать его пагубное действие."

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили клетки мозга, которые не продуцируют ни одну из форм белка апоЕ, и нейроны выглядели и функционировали так же, как клетки с апоЕ3. Однако, если исследователи добавили апоЕ4, клетки оказались пронизаны патологиями, связанными с болезнью Альцгеймера. Это открытие указывает на то, что присутствие апоЕ4 – а не отсутствие апоЕ3 – способствует развитию болезни.

Наконец, исследователи искали способы исправить нарушения, вызванные апоЕ4. В более ранней работе Хуанг и его сотрудники разработали класс соединений, которые могут изменять структуру вредного белка апоЕ4, чтобы он напоминал безвредный белок апоЕ3, называемый апоЕ4 "корректоры структуры".

Обработка человеческих нейронов апоЕ4 корректором структуры устранила признаки болезни Альцгеймера, восстановила нормальную функцию клеток и улучшила выживаемость клеток. Хуанг сейчас работает со своими сотрудниками из академических кругов и фармацевтической промышленности над улучшением соединений, чтобы в будущем их можно было испытать на людях.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *