В исследовании изучается влияние двух новых антител на причинение и лечение миастении

Изучение пациентов со всей страны с миастенией гравис помогает определить частоту появления двух новых антител, которые, как считается, вызывают заболевание, и нужны ли этим пациентам разные стратегии лечения.

Исследователи изучают кровь пациентов из 22 центров, специализирующихся на лечении mysathenia gravis, наиболее распространенной проблемы коммуникации между мозгом и мышцами, чтобы определить, у какого процента пациентов есть одно или оба новых антитела, и охарактеризовать их клинические симптомы. Доктор. Лин Мэй, заведующий кафедрой неврологии и регенеративной медицины Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.

Около 10 процентов пациентов не имеют доказательств наличия двух других антител, которые, как известно, вызывают заболевание, хотя у них есть классические клинические симптомы, такие как опущенные веки, общая мышечная слабость и проблемы с дыханием, а электрические исследования их связи между мозгом и мышцами указывают на проблему.

Эти так называемые двойно-отрицательные пациенты являются целью нового исследования, в ходе которого их кровь проверяется на антитела к двум белкам, агрину и LRP4, которые, как показала лаборатория Мей, также имеют решающее значение для здоровой связи между мозгом и мышцами.

Антитела к агрину и LRP4 уже были обнаружены у некоторых пациентов, а антитела к LPR4 вызывают симптомы, подобные миастении, при введении лабораторным животным.

"Мы хотим знать, есть ли у этих пациентов какие-либо уникальные симптомы, чтобы мы могли диагностировать их на ранней стадии, а затем подтвердить их диагноз с помощью анализа крови," – сказала Мей, выдающийся ученый в области неврологии и главный исследователь Альянса исследований Джорджии по вопросу о новом гранте Национальных институтов здравоохранения на сумму 3 миллиона долларов. Он отмечает, что несколько компаний уже заинтересованы в разработке тестов на антитела к агрину и LRP4.

"У этих пациентов вполне могут быть немного разные симптомы из-за того, где действуют эти антитела," сказал доктор. Майкл Х. Ривнер, невролог MCG, специализирующийся на нервно-мышечных заболеваниях, который руководит лабораторией электродиагностической медицины в Медицинском центре Университета Огаста и наблюдает за примерно 250 пациентами с миастенией гравис. "Очевидно, что если вы сделаете анализ крови, который что-то показывает, вы почувствуете себя намного лучше по поводу диагноза," добавлен Ривнер, соисследователь нового гранта.

Два антитела, которые уже считаются причинными, включают одно для рецептора ацетилхолина, химического вещества, выделяемого нейронами, которое активирует рецепторы мышечных клеток. Другой – антитело к MuSK, ферменту, который поддерживает кластеризацию этих рецепторов на поверхности мышечных клеток.

Лаборатория Мей обнаружила связь между агрином и LRP4 в 2008 году, в 2013 году сообщила, что антитела к LRP4 являются новой причиной миастении, а в следующем году с этим заболеванием были связаны антитела к агрину. Эти результаты уже заполнили некоторые важные пробелы в знаниях о том, как мозг и мышцы соединяются во время развития и продолжают взаимодействовать на протяжении всей жизни.

Во время развития агрин высвобождается моторными нейронами для непосредственного построения нервно-мышечного контакта или синапса, а MuSK, фермент на поверхности мышечных клеток, обеспечивает кластеризацию рецепторов, которые активируются ацетилхолином. Хотя агрин и MuSK работают вместе, они не общаются напрямую, и здесь на помощь приходит LRP4. Лаборатория Мэй показала, что агрин связывается с LRP4 на поверхности мышечных клеток, а затем привлекает MuSK, чтобы присоединиться к разговору. LRP4 и MuSK становятся основными компонентами рецептора, необходимого мышечной клетке для получения сообщения, которое агрин посылает на протяжении всей жизни.

Мей и его коллеги впервые идентифицировали антитела к агрину и LRP4 в крови пациентов, которые были дважды отрицательными. Они вернулись в лабораторию и показали, что антитела к LRP4 вызывают симптомы миастении на животных моделях. Новый грант побуждает их снова изучить модели животных, чтобы узнать больше о том, как антитела к LRP4 и агрину вызывают заболевание. Это включает в себя удаление двух антител у пациентов, а затем их передачу лабораторным животным, чтобы проверить, вызывают ли они оба заболевания. Они предполагают, что антитела уменьшают передачу сигналов между агрином, LRP4 и MuSK и / или стимулируют иммунную атаку против нервно-мышечного соединения.

Почти 900 из 4500 пациентов с миастенией, наблюдаемых в центрах по всей стране, таких как Медицинский центр Университета Огаста, имеют двойной отрицательный результат. В течение следующих пяти лет более 600 из этих пациентов сдадут кровь на анализ на два новых антитела. Аналогичные исследования будут проведены на крови здоровых людей, а также пациентов с другими неврологическими проблемами, такими как болезнь Альцгеймера и инсульт, чтобы убедиться, что присутствие антител не является случайным, и начать сбор данных о том, способствуют ли они также другим заболеваниям. , Сказала Мэй.

Тщательное медицинское обследование позволит выявить любые клинические различия у пациентов с положительным результатом теста на новые антитела. Исследования также задокументируют их реакцию на лечение.

Участники исследования будут проходить другие специализированные тесты, в том числе электромиографию одного волокна, которая изучает электрический ответ одного мышечного волокна, а не группы волокон, контролируемых одним двигательным нейроном. Пациенты обычно получают подробный анализ такого рода, чтобы помочь установить диагноз.

"Каждый раз, когда в этом мотонейроне присутствует потенциал действия, вы должны видеть, что реакция происходит в течение определенного промежутка времени. Но если у вас дефект нервно-мышечного соединения, может потребоваться больше времени, чтобы он сработал, или этого не произойдет вообще," – сказал Ривнер, отметив, что нейротрансмиттеров, как правило, много, но слишком мало рецепторов для правильного ответа.

Когда исследователи MCG иммунизируют мышей, кроликов и других животных, чтобы индуцировать антитела к LRP4, у животных проявляются классические признаки миастении и они, как правило, менее активны, хотя могут выжить в течение длительного времени, сказала Мэй. Когда они исследуют нервно-мышечный переход, они могут увидеть его распад. EMG показывает плохое общение, которое Мэй сравнивает с личными отношениями без общения. "Дела не идут хорошо," он сказал.

С тех пор, как распространились слухи о предыдущих исследованиях по выявлению новых антител, медицинская школа получила множество запросов на тестирование пациентов с двойным отрицательным результатом. Другие центры начали проводить ограниченное тестирование, и ранние сообщения о встречаемости новейших антител резко различаются у пациентов с двойным отрицательным результатом, что является еще одной причиной, чтобы последовательно смотреть на заболеваемость у большого числа пациентов, сказала Мэй.

Независимо от причины, симптомы болезни, как правило, хорошо поддаются терапии, которая обычно включает постоянное употребление лекарств, подавляющих иммунный ответ, сказал Ривнер. Однако иммунодепрессанты несут значительный риск, включая инфекцию, рак и увеличение веса. "Мы определенно хотели бы лечиться лучше, чем сейчас," Ривнер сказал.

Удаление тимуса, своего рода классная комната, где руководители иммунного ответа, называемые Т-лимфоцитами, рано узнают, что атаковать, а что игнорировать, – еще одна распространенная терапия миастении. В то время как у взрослых железы обычно атрофируются, у пациентов с миастенией, как правило, железы увеличиваются. Ривнер участвует в другом исследовании, финансируемом Национальным институтом здравоохранения, с целью определить, действительно ли удаление железы приносит пользу пациентам. Другие методы лечения включают плазмаферез для пациентов с острыми заболеваниями.

Доктор. Хунъян Сюй из отдела биостатистики и эпидемиологии MCG и доктор. Сяолин Ван из Института профилактики MCG в Джорджии также участвует в исследовании нового гранта.

Блог обо всем