Болезнь Альцгеймера вызывает неправильную укладку и агрегацию белкового фрагмента, известного как бета-амилоид, и его отложение в виде бляшек в головном мозге. Этот процесс запускает каскад событий, который приводит к нейродегенерации. Новое исследование показало, что смертельную трансформацию бета-амилоида в нейротоксические агрегаты можно предотвратить за счет его взаимодействия с вариантной формой самого бета-амилоида. Это открывает новые перспективы для лечения болезни.
Болезнь Альцгеймера – самая частая форма деменции у пожилых людей. Обычно это спорадическое заболевание, но небольшая часть случаев носит семейный характер и связана с мутациями в генах белка-предшественника Aβ (APP), пресенилина 1 или пресенилина 2. Выявленные ранее мутации увеличивают агрегацию и / или продукцию Aβ и имеют аутосомно-доминантный образец наследования с полной пенетрантностью, что означает, что только один аллель гена должен быть мутирован, чтобы вызвать заболевание.
Исследование Ди Феде и его коллег, опубликованное в выпуске журнала Science от 13 марта, основано на идентификации новой мутации APP, которая имеет аутосомно-рецессивный характер наследования, что означает, что она вызывает заболевание только в тех редких случаях, когда оба аллеля гена имеют дефект – люди, имеющие только одну копию мутировавшего аллеля, остаются здоровыми даже в преклонном возрасте.
Чтобы исследовать механизм, с помощью которого рецессивная мутация вызывает заболевание, авторы использовали клеточные модели и синтетические пептиды Aβ с изменением аминокислот, вызванным генетическим дефектом, и без него. Инкубация Aβ с нормальной человеческой последовательностью дает амилоидные фибриллы, аналогичные тем, которые откладываются в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Пептид, содержащий новую мутацию, был более склонен к образованию амилоида, чем нормальный пептид. Однако, что наиболее важно, когда мутированный и нормальный пептиды инкубировали вместе, амилоид, образованный мутированной или нормальной формой Aβ. Это согласуется с наблюдением, что у гетерозиготных носителей болезнь не развивается даже в очень позднем возрасте.
Многое еще предстоит прояснить, но эти новые данные предлагают основу для разработки терапевтических стратегий на основе модифицированных пептидов Aβ как для спорадических, так и для генетических форм болезни Альцгеймера.
Источник: Национальный неврологический институт Карло Беста