При синдроме ломкой Х-хромосомы – ведущей генетической форме умственной отсталости и аутизма – эффекты одного дефектного гена проходят через ряд химических путей, изменяя сигналы между клетками мозга. Это сложное состояние, но новое исследование Университета Рокфеллера обнаруживает, что ингибирование регулирующего белка изменяет сложный химический состав сигналов, который отвечает за многие симптомы болезни на животных моделях. Работа, опубликованная в Cell, предлагает понимание того, как избыточные механизмы контролируют количество белка в клетке, и предлагает путь к возможному лечению расстройств аутистического спектра.
Работа сосредоточена на группе белков, известных как белки ремоделирования хроматина, которые контролируют экспрессию генов. Ремоделиры хроматина работают, добавляя химические метки к ДНК, регулируя клеточный аппарат, который транскрибирует гены в сообщения.
"Препараты, нацеленные на ремоделиры хроматина, уже проходят клинические испытания для лечения рака, такого как лейкемия," говорит автор исследования Эрика Корб, научный сотрудник Рокфеллерской докторантуры. "Это привлекательный подход, потому что один ингибитор позволяет одновременно воздействовать на целую сеть генов." Новое исследование предполагает, что белки ремоделирования хроматина могут также играть ключевую роль в синдроме ломкой Х-хромосомы. Нацелившись на ремоделиры хроматина у животных, ученые смогли успешно облегчить симптомы болезни.
Некоторое время исследователи знали, что синдром ломкой Х-хромосомы вызван дефектами одного гена, известного как FMRP, но как именно FMRP влияет на нервную функцию, остается загадкой.
Прорыв наступил в 2011 году, когда Роберт Б. Дарнелл, профессор Роберта и Харриет Хейлбрунн и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза идентифицировали сотни клеточных сообщений, которые были связаны с FMRP, многие из которых кодируют белки, участвующие в нейронной функции. В частности, эти белки необходимы в синапсе, пространстве между двумя нейронами, где происходит обмен химическими связями. У здоровых пациентов FMRP связывается с клеточными сообщениями и не дает им превращаться в белки. Но у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы исследователи обнаружили, что дефектная форма FMRP больше не может эффективно подавлять выработку белка, увеличивая количество этих синаптических белков в клетке.
"Результаты имели смысл – это неврологическое расстройство, и мы видим влияние на белки, участвующие в нейронной функции," Дарнелл объясняет. В результате ученые и клиницисты искали соединения, которые могли бы ингибировать синаптические белки, обходя необходимость в FMRP. Но в клинических испытаниях препараты разочаровали.
Первоначальная гипотеза не могла быть всей историей. Корб объединился с Дарнеллом и Дэвидом Аллисом, профессором Джоя и Джека Фишмана и главой лаборатории биологии хроматина и эпигенетики Рокфеллера, чтобы пересмотреть первый набор результатов. Они обнаружили, что ремоделиры хроматина формируют второй класс сообщений, которые в значительной степени связаны с FMRP.
Затем Корб и ее коллеги сгенерировали клетки без FMRP и обнаружили, что без него в клетке увеличивается количество специфических белков ремоделирования хроматина. Это увеличение, в свою очередь, вызывает увеличение количества синаптических белков в клетках.
Исследователи заимствовали из области биологии рака и использовали лекарство для ингибирования определенного белка ремоделирования хроматина, известного как Brd4. "Результаты были захватывающими. На клеточных и животных моделях синдрома ломкой Х-хромосомы мы наблюдали возвращение к нормальному количеству нейронных синапсов и уменьшение поведенческих симптомов," Корб говорит.
Ингибиторы белков ремоделирования хроматина могут быть потенциальным средством лечения не только синдрома ломкой Х-хромосомы, но и других расстройств аутистического спектра. Предыдущие исследования Дарнелла и его коллег показали, что белки ремоделирования хроматина также влияют на другие типы аутизма. В более широком смысле, исследование предлагает заглянуть в сложные и часто избыточные сети, которые даже здоровые клетки используют для контроля экспрессии генов и поведения человека.